Nature历经四年时间，发现了“窃听”病毒的奥秘

普林斯顿大学的邦妮·巴斯勒和她的研究小组发现，至少有几十种病毒可以窃听宿主的信息。他们不仅证明了这种策略的丰富性，而且还发现了控制它的工具，并发出信号，告诉噬菌体病毒从冷却(溶原)模式转变为杀死(裂解)模式。他们发现，在多溶原体中，噬菌体可以共存，它们的病毒DNA或RNA隐藏在细菌自身的DNA或RNA中，与细胞一起复制。但入侵噬菌体并不完全是和平的;这更像是相互毁灭。这种脆弱的缓和只会持续到某个东西触发一个或多个噬菌体切换到杀伤模式。

　　

病毒就像电影中的反派一样，只有两条路：休眠或作死。

它们可以低调地潜入人体的防御系统，也可以继续攻击，从藏身之处爆发出来，向四面八方开火。病毒攻击几乎都是自杀式的任务，它会撕裂病毒赖以生存的细胞。只有当周围有足够多的健康细胞被感染时，这种攻击才能成功。如果密集的病毒颗粒没有击中任何东西，病毒就无法维持自身。它不会死，因为严格来说病毒不是活的，但它停止了功能。

因此，对于病毒来说，关键的挑战是决定何时从冷却模式切换到杀伤模式。

四年前，普林斯顿大学的生物学家Bonnie Bassler和她当时的研究生Justin Silpe发现，一种病毒有一个关键的优势:它可以窃听细菌之间的交流。具体来说，它可以窃听细菌细胞在达到临界数量时释放的 "我们有法定人数！"化学物质。(这种细菌交流过程被称为 "法定人数感应"（quorum sensing），它的最初发现为Bassler和她的同事们带来了一系列奖项）。

现在，Bassler，Silpe和他们的研究同事发现，数十种病毒对群体感应或其他来自细菌的化学信号有反应。他们的研究发表在最新一期的《自然》杂志上。

Bassler说:“世界上到处都是病毒，它们可以监视宿主信息。我们不知道所有的刺激因素是什么，但我们在这篇论文中表明，这是一种常见的机制。”

他们不仅证明了这种策略的丰富性，而且还发现了控制这种策略的工具，并发出信号告诉病毒从休眠模式切换到杀死模式。

这种攻击细菌细胞的病毒被称为噬菌体，它们会降落在细菌细胞表面，并将它们的基因传递到细胞中。不止一种噬菌体可以同时感染细菌，只要它们都处于休眠模式，生物学家称之为溶原性 (lysogeny)。当它涉及多个噬菌体在单个细菌中冷却时，它被称为多溶原性（polylysogeny）。

在多溶原性模式下，噬菌体可以共存，让细胞像健康细胞一样反复复制自己，病毒的DNA或RNA隐藏在细菌自己的DNA或RNA中，与细胞一起复制。

但噬菌体的入侵并不完全是和平的;这更像是相互毁灭。这种微妙的缓和关系一直持续到有什么东西触发一个或多个噬菌体进入杀戮模式。

研究噬菌体之战的科学家们早就知道，对系统的重大破坏——比如高剂量的紫外线辐射、致癌化学物质，甚至是一些化疗药物，可以让所有常驻的噬菌体启动杀伤模式。

科学家们认为，在这一点上，噬菌体开始向细菌的资源冲刺，速度最快的噬菌体将赢得胜利，释放出自己的病毒颗粒。

但Bassler团队的发现并非如此。

Bassler研究小组的博士后Grace Johnson用高分辨率成像技术观察了感染了两种噬菌体的单个细菌细胞，并向它们注入了其中一种通用杀伤信号。

两种噬菌体都迅速行动起来，撕碎宿主细胞。为了观察结果，Johnson在每个噬菌体的基因上“涂上”了特殊的荧光标签，这些荧光标签会根据正在复制的噬菌体发出不同的颜色。

当标签亮起时，研究人员惊讶地发现没有一个明显的赢家。两者甚至没有打成平手。相反，研究人员看到一些细菌发出一种颜色的光，另一些发出第二种颜色的光，还有一些是混合的——同时产生两种噬菌体。

Bassler说:“没有人想到会有三个亚群。”

“那真是令人兴奋的一天，我可以看到不同的细胞进行所有可能的噬菌体生产组合：诱导一种噬菌体，诱导另一种，诱导两种。有些细胞不能诱导这两种噬菌体。”

另一个挑战是找到一种方法，一次只触发两种噬菌体中的一种的方法。

Silpe在哈佛完成博士后研究后，以博士后助理的身份回到实验室，率先发现了诱发因素。虽然该团队仍然不知道这些噬菌体在自然界中对什么信号做出反应，但Silpe已经为每个噬菌体设计了一种特定的人工化学触发器。研究组另一位博士后Grace Beggs在人工系统的分子分析方面发挥了重要作用。

当Silpe将多溶原细胞暴露在他的诱导因素下时，只有对他的人工触发做出反应的噬菌体才会复制，而且是在所有细胞中复制。其他噬菌体则完全处于休眠状态。

“我没有想到会这样，我希望，因为我的策略没有模仿自然界中发现的真实过程，所以两种噬菌体都会复制。令人惊讶的是，我们只看到了一个噬菌体。据我所知，以前从来没有人这样做过。”

Bassler说:“我认为在Grace和Justin做实验之前，没有人想过要问一个关于噬菌体战争是如何在单个细胞中进行的问题，因为他们认为他们做不到。细菌真的很小。即使是单个细菌也很难成像，而且要成像细菌内部的噬菌体基因也非常非常困难。我们说的是更小的细菌。”

Johnson一直在调整成像平台——荧光原位杂交，通常称为FISH，用于另一个涉及生物膜的群体感应项目，但当她在一次小组会议上听到Silpe分享研究时，她意识到FISH可以揭示到目前为止关于窃听噬菌体的棘手秘密。

世界上大多数细菌体内都有不止一个噬菌体，“但是没有人能够像这两个噬菌体那样对它们进行操作和成像，这种巧妙的策略是，他们可以根据需要诱导一个噬菌体，另一个噬菌体，或两个噬菌体，这是Justin的妙招，然后能够实际看到它在单个细胞中发生?这也是前所未有的。我们可以看到噬菌体在单细胞水平上的战争。”

Bassler补充说，几乎所有病毒基因组上的基因都是神秘的。我们根本不知道大多数病毒基因的作用。

“在这里，我们发现了一些噬菌体基因的功能，我们证明了它们的工作是启用这种完全意想不到的冷却-杀死开关，这种开关决定了哪个噬菌体在噬菌体战争中获胜。这一发现表明，可能还有更多令人兴奋的过程有待发现。噬菌体在70年前开启了分子生物学时代，它们作为治疗方法和在进化过程中部署的令人难以置信的分子技巧库重新流行起来。这是一个宝藏，几乎完全没有被探索过。”

文章标题

Small protein modules dictate prophage fates during polylysogeny