基础医学研究所陈厚早团队解码血管衰老表观修饰机制

　　

2023年6月28日，中国医学科学院基础医学研究所陈厚早研究员团队在European Heart Journal（欧洲心脏杂志）发表了题为“Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice”（SIRT2的缺陷加剧衰老诱导的血管重塑）的研究论文，首次揭示了内源性表观修饰酶在血管衰老中的关键功能。

衰老是心血管疾病的重要风险因素。随着我国人口老龄化的加剧，衰老相关的心血管疾病已经成为导致城乡居民死亡的首位原因。在老年个体中，全身的血管会发生病理性重塑，从而增加罹患冠心病、心衰、高血压、动脉粥样硬化和动脉瘤等老年相关心血管疾病的风险。已有大量证据显示可以通过调控衰老相关的信号通路来改善血管健康从而促进生命健康并延长寿命。这需要我们对血管衰老本身有深刻的理解。

衰老过程伴随着代谢的重塑和代谢小分子缓冲池（Metabolite Pool）的失衡。代谢小分子和表观修饰酶的变化驱动了表观修饰的重塑和衰老的发生。然而，内源性表观修饰酶在血管衰老中的功能尚不清楚。细胞内代谢物（如NAD+）的失调是血管衰老的重要风险因素。其中，NAD+可以作为翻译后修饰的辅助因子，通过Sirtuin (SIRT)家族和PARP参与生理和病理过程。Sirtuin家族是调节代谢、寿命和心血管疾病的去酰基化酶家族，但它们在血管衰老中的作用仍有待确定。

基于衰老人群和小鼠数据，该研究首次证明了SIRT2作为一种表观遗传调节因子可以通过细胞质-线粒体穿梭机制调控血管衰老。在人群和小鼠模型中，SIRT2及其共表达模块与衰老及衰老相关的血管疾病密切相关。在老年小鼠中，SIRT2缺失会加剧衰老诱导的动脉僵硬和收缩-松弛功能障碍，并伴有血管中膜的重塑。转录组学、生物信息学和生化分析显示，衰老控制蛋白p66Shc和线粒体活性氧(mROS)参与了SIRT2在小鼠和人群血管衰老和疾病中的功能。SIRT2通过在赖氨酸81位点去乙酰化p66Shc来抑制p66Shc的活化，从而调控血管细胞中线粒体氧化应激，进而重塑血管细胞转录组并抑制血管衰老。该研究阐明了去乙酰化酶SIRT2抑制血管衰老的重要功能，首次在衰老动物和人群中揭示了内源性表观调控因子在血管衰老中的关键作用及机制。

该论文上线当天European Heart Journal杂志为本文配发了特别评述：“Sirtuin 2 in Vascular Ageing: the Forsaken Child?”（血管衰老中的SIRT2：被遗忘的孩子？）。该评述称“The current study provides an important additional contribution to solve the mystery of vascular ageing and to embark on the future where growing old is inevitable, but ageing is optional”（目前的研究为破解血管衰老之谜提供了重要的依据，畅想未来，变老不可避免，但衰老是可选择的）。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-050, 2021-I2M-1-008, 2022-I2M-2-002和2022-RC180-03）等项目资助。中国医学科学院基础医学研究所陈厚早研究员、四川大学华西二院唐小强副研究员、济宁医学院精准医学研究院闫波教授为本文共同通讯作者，中国医学科学院基础医学研究所张阳博士（现为复旦大学附属中山医院住院医师）、王小满博士、李勋凯博士和博士生吕双杰为本文共同第一作者。中国医学科学院刘德培院士、清华大学罗永章教授、复旦大学钱菊英教授和孙爱军教授等为本研究提供大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad381

述评链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad366