《Nature Biotechnology》革命性技术成就:活体大脑中同种异体移植人类GPCs

　　

一个由丹麦和美国科学家组成的国际研究小组在小鼠身上进行的研究，回答了一些重要问题，这些问题是关于用健康细胞替代中枢神经系统中患病和衰老细胞的治疗方法的可行性。这一发现对许多神经和精神疾病——包括亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症和精神分裂症——都有启示，这些疾病都与神经胶质细胞有关，神经胶质细胞是一种支持大脑健康和功能的细胞群。

神经胶质祖细胞（GPCs）是可以产生星形胶质细胞和少突胶质细胞的前体细胞，后两者是大脑中主要的神经胶质细胞类型。2013年，罗切斯特大学医学中心(URMC)转化神经医学中心联合主任Steve Goldman及其同事首次报道了从胚胎干细胞中产生大脑神经胶质支持细胞的策略。在后来的研究中，该实验室将这些细胞移植到幼鼠的大脑中，培育出了人类神经胶质嵌合小鼠，这是一项技术成就，使研究人员能够研究活体大脑中的人类神经胶质细胞。研究小组发现，在移植后，人类神经胶质祖细胞迅速战胜了原生细胞，形成了具有小鼠神经元和人类神经胶质的大脑。

在后来的实验中，实验室移植了带有亨廷顿氏病(HTT)突变的人类神经胶质细胞。他们观察到，这种突变损害了胶质祖细胞的功能，导致星形胶质细胞和少突胶质细胞的产生不良。该实验室还表明，将健康的人类神经胶质祖细胞移植到亨廷顿氏病的小鼠模型中，可以延缓疾病的进展，强化神经胶质功能障碍在这种仍无法治愈的神经退行性疾病中所起的重要作用。

作者说:“我们之前已经确定，神经胶质病理与HD的突触功能障碍有因果关系，并且在转基因HD小鼠模型中，用植入的健康人类神经胶质祖细胞(hGPCs)替代表达mHTT的小鼠神经胶质足以延缓疾病进展并挽救重要的功能要素。神经胶质功能障碍会导致广泛的神经系统疾病。星形胶质细胞和少突胶质细胞病理与许多神经退行性和神经精神疾病的发生和进展有关，包括肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病(HD)、帕金森病以及精神分裂症和双相情感障碍等各种疾病。在这些情况下，用健康的hGPCs替代患病的胶质细胞可能会带来切实的治疗效果，因为hGPCs具有分散和定植宿主的能力，同时产生新的星形胶质细胞和少突胶质细胞。尽管在实验治疗模型中已经显示人类GPCs可以取代小鼠GPCs……同种异体移植的人类GPCs是否可以取代其他人类细胞，无论是患病的还是其他的，目前还不清楚。”

由于这些先前的研究仅限于将人类细胞移植到小鼠大脑中，因此问题仍然存在，即将人类细胞移植到另一个人脑中是否会产生相同类型的益处。新发表的Nature Biotechnology研究（依然由Steve Goldman领导，）描述了hGPCs在成人大脑中相互竞争的能力，以及年轻健康细胞比年老和患病细胞更具竞争优势。该研究强烈表明，同种异体移植的人类GPCs可以取代其他人类细胞，并强调了细胞替代疗法的潜在价值，表明健康的人类神经胶质细胞将胜过并取代生病的人类细胞。

为了证明这一点，研究人员首先将HTT突变的人类神经胶质祖细胞植入新生小鼠的大脑。植入后，HD胶质细胞迅速渗透到这些小鼠的纹状体，首先在纹状体白质束内迁移和扩张，然后逐渐取代小鼠纹状体神经节中的对应细胞。

作者说:“在建立了纹状胶质细胞主要表达HTT的嵌合体和人类嵌合体之后，我们接下来询问这些居住的HD人类胶质细胞如何对引入健康的hGPCs做出反应。这些人类神经胶质细胞会取代并消除亨廷顿氏症的对应细胞。在植入后，WT神经胶质细胞遍布于先前人源化的纹状体，随着HD神经胶质细胞从植入部位扩张，逐渐取代HD神经胶质细胞。这个过程缓慢但持续，随着时间的推移，HD纹状体与WT胶质细胞的大量再生。在纹状体，我们的目标区域，健康细胞基本上踢出了疾病细胞，最终完全取代了神经胶质祖细胞群，你实际上可以看到一波迁移和一个边界，在那里表达HTT突变的细胞正在死亡，并被健康的细胞所取代。值得注意的是，WT神经胶质细胞的扩张与HD神经胶质细胞从组织中同时消除是平行的……这通常是一个离散的前进前沿，在其后面可以发现很少的HD神经胶质细胞。”

在一组附带的实验中，研究人员发现，年轻健康的人类神经胶质祖细胞在竞争中胜过年老健康的人类神经胶质细胞，这表明细胞年轻是竞争成功的关键决定因素。研究小组认为，综合这些结果，“……表明，年轻的等基因hGPCs对人类WT神经胶质嵌合纹状体的再生是由年轻的同类细胞取代年老的细胞引起的，部分原因是年轻的、有丝分裂更活跃的细胞群体的相对扩张。年老的、居住的神经胶质细胞被年轻的、引入的神经胶质细胞主动消灭，至少部分是通过细胞凋亡，这是由它们与年轻的hGPCs相遇引发的，后者的相对适应性更强，允许它们在嵌合宿主纹状体中重新繁殖。”

Goldman说:“与神经元丧失相关的各种各样的疾病现在似乎是由功能失调的神经胶质细胞引起的。这些数据表明，成年大脑中衰老和患病的人类神经胶质细胞可能被更年轻的健康hGPCs广泛取代，这表明了一种替代衰老和患病的人类神经胶质细胞的治疗策略。换句话说，在成年人的大脑中，无论是患病的还是衰老的，都可能在引入更年轻、更健康的细胞后被取代。”

注意到他们的研究是在一个具有固有局限性的模型系统中进行的，然而，作者指出，鉴于许多神经退行性疾病和神经精神疾病的神经胶质病理现已被认识到，他们观察到健康或患病的神经胶质细胞可能被更年轻、更健康的神经胶质细胞取代，这一临床意义可能是深远的。

研究小组总结道：“……这表明，在各种病因和表型的患病大脑中，功能失调的神经胶质可能会被有效地消除，并被新产生的异体造血干细胞的脑内输送所取代。我们的研究结果表明，神经胶质祖细胞输送和神经胶质替代可能为神经胶质细胞参与的大脑疾病的细胞治疗提供了一种可行且广泛适用的策略。”

Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain