哈佛大学揭开了乳腺癌之谜中长期缺失的一块

哈佛医学院的研究人员发现了一种新的分子机制，可能占乳腺癌病例的三分之一，表明雌激素不仅促进癌症生长，还直接改变细胞DNA，导致致癌的基因组重排。这一发现虽然不能立即应用于治疗，但可能会影响监测治疗反应和癌症复发的试验设计。新的研究揭示了导致某些类型乳腺癌的新机制。

　　

目前，经典的乳腺癌发展模型无法解释这种疾病。哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员发现了引发乳腺癌病例的分子火花塞，这可能是乳腺癌之谜中缺失已久的一块。该团队的研究结果最近发表在《Nature》杂志。

HMS Blavatnik研究所生物医学信息学教授，该研究的高级研究员Peter Park说:“我们已经确定了我们认为是最初的分子触发器，它在雌激素驱动的乳腺癌亚群中启动了级联反应，最终导致了乳腺癌的发展。”研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制发生的。该研究还表明，性激素雌激素是这种分子功能障碍背后的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。

虽然不是全部，但大多数乳腺癌都是由荷尔蒙波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的观点是，它是癌症生长的催化剂，因为它刺激乳房组织的分裂和增殖，这一过程有致癌突变的风险。然而，这项新研究表明，雌激素以一种更为直接的方式造成危害。

“我们的研究表明，雌激素可以直接诱导导致癌症的基因组重排，所以它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是原因，”研究第一作者Jake Lee说，他是帕克实验室的前研究员，现在是纪念斯隆·凯特琳癌症中心的医学肿瘤学研究员。

虽然这项工作对治疗没有直接的影响，但它可以为跟踪治疗反应的测试设计提供信息，并可以帮助医生发现有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。

癌细胞的产生

人体是由数以万亿计的细胞组成的。这些细胞中的大多数都在不断地分裂和复制，这一过程在一生中日复一日地维持着器官的功能。每一次分裂，细胞都会将染色体(一束紧密压缩的DNA)复制成一个新的细胞。但这个过程有时会出错，DNA可能会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂被保护基因组完整性的分子机制迅速修复。然而，每隔一段时间，断裂DNA的修复就会出错，导致染色体在细胞内错位或混乱。

许多人类癌症都是在细胞分裂过程中以这种方式产生的，当染色体被重新排列并唤醒休眠的癌症基因时，这些基因可以引发肿瘤的生长。当一条染色体断裂时，就会发生这样的染色体混乱，在断裂修复之前，断裂染色体的第二个副本就会产生。然后，在最后一次拙劣的修复尝试中，一条染色体的断裂端与它的姊妹副本的断裂端融合，而不是与原来的伴侣融合。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失调的染色体。在下一次细胞分裂时，畸形染色体被拉伸到两个新出现的子细胞之间，染色体“桥梁”断裂，留下含有癌症基因的碎片进行繁殖并被激活。

当细胞的染色体以这种方式重新排列时，某些人类癌症，包括一些乳腺癌，就会出现。上世纪30年代，Barbara McClintock首次描述了这种功能障碍，她后来获得了1983年的诺贝尔生理学或医学奖。

癌症专家通常可以通过基因组测序在肿瘤样本中识别这种特殊的畸变。然而，一部分乳腺癌病例并没有这种突变模式，这就提出了一个问题:是什么导致了这些肿瘤?

这些“冷”案例引起了研究作者Park和Lee的兴趣。为了寻找答案，他们分析了780例乳腺癌患者的基因组。他们期望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体紊乱，但许多肿瘤细胞没有这种经典分子模式的痕迹。他们看到的不是典型的畸形和不正确拼接的单染色体，而是两条染色体融合在一起，可疑地靠近癌症基因所在的“热点”。

就像McClintock的模型一样，这些重新排列的染色体形成了桥梁，只不过在这种情况下，桥梁包含了两条不同的染色体。在他们的分析中，这种独特的模式出现在三分之一(244个)的肿瘤中。

Park和Lee意识到，他们偶然发现了一种新的机制，通过这种机制，一条“毁损”的染色体产生，然后断裂，从而引发了神秘的乳腺癌病例。

雌激素在乳腺癌中的新作用

当研究人员放大到癌症基因激活的热点区域时，他们注意到这些区域奇怪地靠近DNA上的雌激素结合区域。众所周知，当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合位点经常靠近早期DNA断裂发生的区域。

这提供了一个强有力的线索，雌激素可能以某种方式参与了导致癌症基因激活的基因组重组。Park和Lee教授根据这一线索，在培养皿中对乳腺癌细胞进行了实验。他们将细胞暴露在雌激素中，然后使用CRISPR基因编辑来切割细胞的DNA。

当细胞修复它们破碎的DNA时，它们启动了一个修复链，导致了与李和朴在基因组分析中发现的相同的基因组重排。

众所周知，雌激素会通过促进乳腺细胞的增殖来促进乳腺癌的发展。然而，新的观察结果从不同的角度看待这种激素。

他们发现，雌激素在癌症发生过程中起着更重要的作用，因为它直接改变了细胞修复DNA的方式。

研究结果表明，抑制雌激素的药物，如他莫昔芬——经常给乳腺癌患者服用以防止疾病复发——比简单地减少乳腺细胞增殖更直接地起作用。

“根据我们的研究结果，我们建议这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可以防止雌激素在细胞中引发致癌的基因组重排，”Lee说。

这项研究可能会改善乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家，病人的疾病正在复发。类似的追踪疾病复发和治疗反应的方法已经被广泛应用于具有关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。

研究人员说，更广泛地说，这项工作强调了DNA测序和仔细的数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。

“这一切都始于一个观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书模型来解释，”Park说。“但现在我们已经把拼图拼在一起了，根据新模型，这些模式都有意义。”这是非常令人满意的。”

参考文献:“ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer” by Jake June-Koo Lee, Youngsook Lucy Jung, Taek-Chin Cheong, Jose Espejo Valle-Inclan, Chong Chu, Doga C. Gulhan, Viktor Ljungstr?m, Hu Jin, Vinayak V. Viswanadham, Emma V. Watson, Isidro Cortés-Ciriano, Stephen J. Elledge, Roberto Chiarle, David Pellman and Peter J. Park, 17 May 2023, Nature.