Nature Medicine：这种新型标志物可反映阿尔茨海默病的进展

　　

阿尔茨海默病（AD）的进展受两种病理因素的驱动。早期，β淀粉样蛋白斑块起主导作用，但在认知症状出现后，tau蛋白缠结成为驱动因素，认知能力逐步下降。追踪单个患者的病程一直具有挑战性，因为没有一种简单的方法来测定大脑中的tau蛋白缠结。

最近，圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究人员发现了一种形式的tau蛋白，可作为追踪阿尔茨海默病进展的标志物。药物开发人员也可以利用这种标志物来评估基于tau蛋白的研究性药物是否能有效治疗这种疾病。从理论上讲，这类药物将使AD晚期患者受益，因为tau蛋白缠结在这一阶段起着至关重要的作用。

通过对667名处于阿尔茨海默病不同阶段的瑞典和美国患者的研究，研究人员在脑脊液中发现了一种特殊形式的tau蛋白，也就是tau蛋白的微管结合区（MTBR-tau243），其水平与大脑中破坏性tau蛋白缠结的数量和认知能力下降的程度有关。

这项研究的结果于7月13日发表在《Nature Medicine》杂志上，标志着阿尔茨海默病的诊断和分期又向前迈进了一步。基于MTBR-tau243的测试为识别和监测临床试验的参与者以及评估试验性疗法是否可改变疾病进程提供了一种简单经济的方法，可以加快药物的开发。

共同通讯作者、华盛顿大学神经学系知名教授Randall J. Bateman医学博士表示：“这些发现将有助于加速阿尔茨海默病的药物开发。我们还致力于将这些生物标志物开发成临床检测，以便对个体患者进行分期，并改善患者医护。”

目前，测定大脑中tau蛋白缠结的金标准方法是tau-正电子发射断层扫描（tau-PET），这种脑部扫描通常花费数千美元，还需要昂贵设备和专业知识，而大多数医院都无法提供。因此这种扫描对患者来说是不实际的，对研究来说成本也很高。

2020年，Bateman教授和神经学系副教授Kanta Horie博士发现，脑脊液中MTBR-tau243的水平反映了大脑中tau蛋白缠结的数量。在这项新的研究中，他们与瑞典隆德大学等机构的研究人员合作，将分析范围扩展到更多的人，并将MTBR-tau243与其他tau蛋白标志物进行比较。

在这项研究中，参与者的平均年龄为71岁，其中既包括健康的个体，也包括处于疾病各个阶段的患者，从大脑中有一些淀粉样蛋白但没有认知症状的患者，到大脑中存在大量淀粉样蛋白和tau蛋白并被诊断为痴呆症的患者。

研究人员将参与者的认知功能与脑脊液中各种形式的tau蛋白水平以及大脑中的淀粉样蛋白和tau蛋白水平（通过PET扫描测定）进行了比较。

他们发现，脑脊液中MTBR-tau243的水平与大脑tau蛋白缠结水平和认知功能密切相关。随着MTBR-tau243水平的上升，大脑中的tau蛋白水平也会上升，而认知测试的分数则下降。相比之下，脑脊液中另一种形式的tau蛋白（磷酸化tau蛋白）水平则主要与大脑的淀粉样蛋白水平有关，而与tau蛋白水平或认知功能无关。

因此，将磷酸化tau蛋白与MTBR-tau243蛋白相结合，研究人员几乎可以像使用tau-PET一样预测阿尔茨海默病患者的认知功能。

Horie博士表示：“脑脊液中磷酸化tau蛋白和MTBR-tau243蛋白的结合不仅能够揭示个体是否患有阿尔茨海默病，还能确定疾病的阶段——从无症状阶段到全面痴呆。”

通过重复采集脑脊液样本，研究人员可以追踪疾病的进展，并确定一些干预措施（比如试验性抗tau蛋白疗法）对疾病轨迹有何影响。

“在阿尔茨海默病晚期，抗淀粉样蛋白疗法的效果可能会减弱，因为淀粉样蛋白不再是驱动疾病的主要因素，” Horie说。“不过，这正是tau蛋白发挥作用的时候。通过阻止tau蛋白病理变化，我们或许能阻止进一步的认知功能下降，包括记忆丧失。我们的目标是将个体维持在轻度认知障碍水平并防止认知功能进一步下降，从而帮助人们维持良好的生活质量。”

原文检索

Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z