多发性硬化症的炎症热点会扩散到受损的灰质

　　

一项在小鼠身上进行的研究表明，大脑屏障——脑膜的炎症可能会蔓延到灰质中，并导致可能导致进行性多发性硬化症(MS)的变化。

这项研究今天以预印本的形式发表在《eLife》杂志上，被编辑们描述为一项重要的研究，它促进了我们对这种自身免疫性疾病中脑损伤机制的理解。它涉及使用新颖的方法来提供他们所说的令人信服的证据，证明免疫基因和炎症标记从小鼠脑膜到邻近脑组织的梯度。

脑膜内的炎症在所有类型的多发性硬化症中都有发现，越来越多的证据表明，这种炎症在疾病的进展中起着关键作用，包括神经保护涂层的丧失(脱髓鞘)、新神经芽的丧失(神经突)和灰质体积的减少。

美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院的神经免疫学研究员Sachin Gadani解释说:“灰质损伤与认知功能障碍和抑郁等致残性MS症状有关。”他与约翰霍普金斯大学医学院博士后研究员Saumitra Singh共同撰写了这项研究。“脑膜炎症似乎是皮层灰质病理的关键驱动因素，但由于缺乏空间解析数据(即关于脑膜炎症与潜在脑组织之间解剖关系的关键信息)，以公正的方式描述其机制的尝试受到了限制。我们开始确定脑膜和周围灰质的基因活动模式，同时保留这些细胞在大脑中的位置。”

Gadani, Singh和他的同事们使用了一种叫做空间转录组学的方法，通过测量组织中的基因活动模式，然后将这些信息拼凑在一起，显示出原始位置的基因活动模式。他们首先测量了多发性硬化症小鼠模型中发炎脑膜和健康小鼠脑膜中的基因活性，然后将其与两组小鼠周围灰质中的基因表达进行比较。

正如研究小组所料，他们发现与免疫细胞和途径、免疫细胞浸润以及被称为小胶质细胞的脑特异性免疫细胞的激活相关的基因表达增加(上调)。为了进一步了解这种基因活动与脑膜区域的接近程度，他们分析了从脑膜到丘脑的基因活动模式。所有基因组的活性都随着与炎症脑膜区距离的增加而下降。然而，一些基因表现出更缓慢的下降，尤其是那些与免疫过程有关的基因，如抗原处理和递呈。这表明一些促炎基因的上调已经从脑膜区域溢出到灰质中。

“这是一项研究首次利用空间转录组学描述了脑膜炎症和灰质损伤的小鼠模型，”共同第一作者Saumitra Singh说。“我们已经从我们的工作中提供了一个公开可用的数据集，我们希望其他人可以在未来的研究中使用。”

本研究的一个局限性是空间分辨率可能不足以确定地区分脑膜和周围的灰质。此外，虽然作者使用的小鼠模型代表了多发性硬化症的许多病理特征，但它并不能完全代表人类疾病，并且该分析没有考虑多发性硬化症发展的不同时间点。尽管如此，作者说他们的发现可以为未来使用人类样本的研究铺平道路。

“我们的研究结果揭示了灰质损伤发展的几种候选途径。未来的工作应该集中在人类样本的空间转录组学上，由于技术的进步，这现在变得更加可行，”约翰霍普金斯大学医学院神经病学副教授、通讯作者Pavan Bhargava总结道。

Sachin P. Gadani, Saumitra Singh, Sophia Kim, Matthew D. Smith, Peter A. Calabresi, Pavan Bhargava. Spatial Transcriptomics of Meningeal Inflammation Reveals Variable Penetrance of Inflammatory Gene Signatures into Adjacent Brain Parenchyma. eLife, 2023