基因突变与遗传性肾癌易感性相关

　　

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员证实，大量意义未知的基因变异实际上是经过验证的突变，这些突变使患者易患一种罕见的遗传综合征，从而增加患肾癌的风险。

通过对这些突变行为的功能表征，研究人员和临床医生可以更好地预测哪些患者有这种情况，哪些患者患肾癌的风险增加。

发表在《癌症发现》杂志上的这一发现，也可能有助于指导遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)的新治疗策略的发展。被诊断为HLRCC的人患皮肤和子宫平滑肌肿瘤的风险增加，以及一种特别具有侵袭性的肾癌，类似于II型乳头状肾细胞癌。

“这种特殊类型的肾癌的问题是，它可以在很小的范围内扩散，所以如果你没有及早发现，它就会很快转移到身体的其他部位，这使得它很难治疗，”研究报告的作者布莱恩·舒赫博士说，他是肾癌项目的主任，也是加州大学洛杉矶分校肾癌研究的阿尔文和嘉莉·迈因哈特教授。“患有这种疾病的患者目前的治疗选择有限。”

然而，早期诊断癌症并不是唯一的问题，Shuch说。尽管怀疑他们携带的基因变异可能导致癌症诊断，但大量携带未知意义基因变异的患者可能没有接受定期的肾癌筛查。虽然已知富马酸水合酶这一特定基因的改变可导致HLRCC，但大量的变异尚未被定性为致病或致病性，这与更高的癌症风险有关。

“有很多患有这种疾病的患者，他们有很强的肾癌家族史，”Shuch说。“但他们真的无能为力，因为我们不知道他们携带的变异是否有任何意义。他们基本上只是被告知要保持联系。”

为了更好地了解这些变体，并找出哪些变体更容易患癌症，研究人员观察了富马酸水合酶基因的74种变体的活性，这些变体以前被认为具有未知的意义，但有足够高的关注，酶学数据可以重新分类它们。这种基因在一个被称为克雷布斯循环的关键代谢途径中起作用，当患者遗传了该基因的一个坏拷贝时，就会出现这种综合征。与其他癌症综合征类似，当剩余的健康拷贝受损时，细胞易患癌症，最终导致肾癌。

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心基础与转化研究主任、该研究的资深作者希瑟·克里斯托夫克博士说:“了解遗传变异对了解疾病至关重要，因为它们为我们提供了对特征和疾病的遗传基础的见解。”“通过发现哪些基因变异会增加患病风险，我们可以通过医疗干预或监测来预防这些疾病的发生，以降低疾病表现的风险和/或将潜在危害降到最低。”

在分析数据后，研究小组发现，近一半的变异完全不活跃，这表明它们可能导致癌症的发展，因此与遗传状况有关。

为了进一步研究这些变异的影响，研究人员创造了表达不同程度活性的富马酸水合酶基因变异的细胞系。这些细胞系含有不同水平的富马酸，而富马酸是导致癌症发生的主要因素。然后，他们测量了富马酸的水平，并研究了它对细胞处理能量和营养物质的影响。

他们发现，由于富马酸水合酶缺乏，当富马酸积累时，它会破坏细胞生长所必需的许多过程。因此，这些细胞变得依赖于其他关键途径，包括嘌呤回收途径，这有助于产生复制DNA的构建块。

“阻止肿瘤生长的一种方法是潜在地瞄准这一途径，”该研究的第一作者、克里斯托弗克实验室的博士后布莱克·王尔德(Blake Wilde)博士说。“我们发现这些肿瘤依赖于这种替代途径，它利用环境中的营养物质来合成核苷酸。产生核苷酸是肿瘤细胞复制和维持生长的必要条件。”

幸运的是，已经有针对嘌呤挽救途径的药物被批准用于临床治疗自身免疫性疾病以及其他使用该途径的癌症。

其中一种药物被称为6-巯基嘌呤，研究小组发现，当在细胞培养物和小鼠中进行测试时，这种类型的肾癌对这种药物非常敏感，降低了核苷酸的水平，减少了肿瘤的生长。

Christofk说:“基于这些发现，我们现在不仅可以更好地描述许多患有变异的患者，而且以前不知道他们是否真的有增加患肾癌的风险，我们可能会重新利用这种耐受性良好的药物作为一种快速转化的治疗策略。”“我们希望这是我们可以迅速为那些受这些变异影响的人重新利用的东西。”

这项研究的部分资金是由肾癌协会、国家癌症研究所、美国癌症协会和驱动治疗组织提供的。

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FH variant pathogenicity promotes purine salvage pathway dependence in kidney cancer