PNAS：“梳状结构mRNA”作为新型肿瘤mRNA疫苗的细胞免疫研究

“梳状结构mRNA”已经发展成为一种将免疫激活佐剂的作用纳入mRNA的技术，在动物模型中证明其对癌症疫苗的有效性。对于癌症mRNA疫苗的佐剂，精确控制免疫激活强度是实现安全性和有效性的必要条件，但目前还没有简单实用的方法。在本研究中，我们成功地开发了“梳子结构mRNA”，即与具有免疫激活活性的双链RNA结合的mRNA，以简单的方式获得了免疫激活活性的可控强度。

　　

川崎纳米医学创新中心、东京医科和牙科大学(Tokyo Medical and Dental University)和Kyorin大学宣布，由iCONM首席研究科学家Satoshi Uchida教授(东京医科和牙科大学医学研究所高级纳米医学工程系教授)领导的研究小组已经开发出一种新的mRNA衍生物，并在小鼠模型中证明了其高细胞免疫诱导抗癌活性。该新型mRNA具有梳状结构，具有梳齿形状的双链RNA，可激活免疫细胞，并在黑色素瘤和淋巴瘤模型小鼠实验中显示出较高的抗肿瘤作用。这篇论文发表在2023年7月10日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

mRNA疫苗对新型冠状病毒的有效性和安全性已得到证实，目前世界各地正在研究将癌细胞作为下一个目标。这种癌症mRNA疫苗通过给药产生在癌细胞中特异性表达的蛋白质(癌抗原)的mRNA，提供细胞免疫来攻击癌细胞。然而，癌细胞很难与正常细胞区分，并且具有免疫抑制作用，这使得癌症疫苗的开发比针对传染病的疫苗更具挑战性。因此，提高癌症mRNA疫苗效力的策略是必要的，在本研究中，研究人员重点研究了免疫激活的佐剂。如果佐剂太强，则会引起不良反应，而如果佐剂太弱，则不能提供足够的疫苗效果。以往的mRNA疫苗均有佐剂作用，缺乏合理实用的方法来获得可控的佐剂活性。

在本研究中，研究人员利用他们原有的RNA工程技术，开发了一种将佐剂直接掺入编码抗原的mRNA链而不干扰抗原蛋白生产能力的方法。设计了靶向天然免疫受体视黄酸诱导基因I (RIG-I)的短双链RNA (dsRNA)，并通过杂交将其装载到mRNA链上。他们通过改变dsRNA的长度和序列，获得了有效激活rig - 1的最佳梳状结构RNA。由此产生的梳子mRNA有效地激活了树突状细胞，这在疫苗功效中起着重要作用。此外，通过改变与mRNA链结合的dsRNAs的数量，可以控制免疫刺激的强度。这对于防止过度免疫激活和确保安全，同时获得充分的疫苗效果是重要的。

接下来，研究人员用小鼠评估了梳子mRNA作为癌症疫苗的功效。当梳子mRNA被装载到用于癌症疫苗临床试验的脂质纳米颗粒上时，攻击癌症所必需的细胞免疫活性显著增强。结果，在皮肤癌和淋巴瘤模型中，肿瘤大小减小，小鼠的寿命延长。该方法的另一个重要的实用方面是梳子mRNA可以装载到各种mRNA疫苗递送系统中，以增强其效力。事实上，我们已经成功地将梳状mRNA装载到用于商业新型冠状病毒疫苗和我们的原始聚合物纳米胶束的脂质纳米颗粒中，从而提高了疫苗效力。因此，我们开发的系统是一个简单实用的平台，可以通过自由控制mRNA疫苗的佐剂功能，安全地提高各种配方mRNA癌症疫苗的疗效。

这项研究的新奇之处

对于肿瘤mRNA疫苗至关重要的佐剂功能，到目前为止还没有办法精确控制和合理地将其纳入疫苗设计中。因此，研究人员不得不依靠经验方法，在动物实验中对大量候选化合物进行测试，找到最佳的化合物。这种方法使开发过程复杂化。为了解决这一问题，研究人员在世界上首次成功地通过一种称为mRNA工程的独特方法将合理必要量的佐剂功能纳入mRNA疫苗中。使用这种方法，佐剂功能可以很容易地结合到各种mRNA疫苗递送系统中，从而增强癌症疫苗的功能。

这项研究的未来

在这项研究中，梳状mRNA在各种mRNA疫苗递送系统中的效用得到了证明，包括脂质纳米颗粒，例如用于癌症疫苗试验和目前实际使用的新型冠状病毒疫苗中的纳米颗粒。换句话说，梳状mRNA是一种多功能系统，可以增强任何正在开发的mRNA疫苗的效力，并且有望在未来通过将其装载到现有的mRNA疫苗载体上而投入实际使用。此外，还可以通过将其与正在独立开发的疫苗技术相结合来提高其有效性。作为下一代癌症免疫疗法，全球正在加速开发癌症mRNA疫苗，梳状mRNA有望成为提高其疗效的核心基础技术。

文章标题

Comb-structured mRNA vaccine tethered with short double-stranded RNA adjuvants maximizes cellular immunity for cancer treatment