《Cell》根除实体瘤:麻省理工学院的疫苗促进了T细胞疗法

一个麻省理工学院一个研究小组在提高工程T细胞或嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗实体瘤的有效性方面取得了突破。这种新策略可能使经过改造的T细胞能够根除胶质母细胞瘤等实体肿瘤。

　　

麻省理工学院的研究人员已经开发出一种策略来提高CAR - T细胞疗法根除实体肿瘤的有效性。通过使用疫苗来增强这些工程T细胞的反应并刺激免疫系统靶向各种肿瘤抗原，他们成功地解决了抗原变异的问题，这是治疗实体瘤的主要障碍。改造T细胞来摧毁癌细胞在治疗某些类型的癌症，如白血病和淋巴瘤方面已经显示出成功。然而，它对实体瘤的治疗效果并不好。

失败的一个原因是T细胞只针对一种抗原(在肿瘤上发现的靶蛋白);如果一些肿瘤细胞不表达这种抗原，它们就能逃脱T细胞的攻击。

麻省理工学院的研究人员现在已经找到了一种克服这一障碍的方法，他们使用一种疫苗来增强被称为嵌合抗原受体(CAR) T细胞的工程T细胞的反应，并帮助免疫系统产生针对其他肿瘤抗原的新T细胞。在对小鼠的研究中，研究人员发现这种方法更有可能根除肿瘤。

“这种疫苗增强似乎驱动了一个叫做抗原扩散的过程，在这个过程中，你自己的免疫系统与工程化的CAR - T细胞合作，拒绝肿瘤，因为不是所有的细胞都表达CAR - T细胞靶向的抗原。”在麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系任职的安德伍德-普雷斯科特教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所和麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员Darrell Irvine说。

Irvine是这项研究的通讯作者，该研究发表在7月5日的《Cell》杂志上。这篇论文的第一作者是Leyuan Ma，他曾是科赫研究所的博士后，目前是宾夕法尼亚大学医学院病理学和检验医学助理教授。

工程化T细胞

美国食品和药物管理局已经批准了几种T细胞治疗血癌的方法。这些治疗是基于CAR-T细胞的，这种细胞被改造成能够识别癌细胞上发现的特定抗原的受体。

为了尝试将这种治疗方法应用于胶质母细胞瘤(一种脑癌)，研究人员设计了针对EGFR受体突变版本的CAR-T细胞。然而，并不是所有的胶质母细胞瘤细胞都表达这种抗原，当受到CAR-T细胞的攻击时，一些胶质母细胞瘤细胞的反应是停止靶抗原的产生。

在2019年的一项研究中，欧文和他的同事们在给小鼠注射工程化T细胞后不久，通过给小鼠注射疫苗，增强了CAR-T细胞对抗胶质母细胞瘤的有效性。这种疫苗携带CAR-T细胞靶向的相同抗原，被淋巴结中的免疫细胞吸收，CAR-T细胞暴露在那里。

在那项研究中，研究人员发现，这种疫苗的增强不仅有助于工程化的CAR-T细胞攻击肿瘤，而且还有另一种意想不到的效果:它有助于产生针对其他肿瘤抗原的宿主T细胞。

这种被称为“抗原扩散”的现象是可取的，因为它产生了大量的T细胞，这些T细胞一起工作，可以完全根除肿瘤并防止肿瘤再生。

欧文说:“这正是可以帮助你处理实体肿瘤抗原异质性的方法，因为如果你让宿主T细胞攻击其他抗原，它们可能会进入并杀死肿瘤细胞，而你的CAR-T细胞却不能。”

增强免疫力

在他们的新研究中，研究人员想要探索额外的T细胞反应是如何被激活的。他们使用了2019年研究中相同类型的CAR-T细胞和相同的疫苗，这些细胞被设计成靶向突变的EGFR。研究中的小鼠被注射了两剂疫苗，间隔一周。

研究人员发现，在这些增强的小鼠中，CAR-T细胞发生了代谢变化，增加了干扰素γ的产生，干扰素γ是一种有助于刺激强烈免疫反应的细胞因子。这有助于T细胞克服肿瘤的免疫抑制环境，这种环境通常会关闭附近的任何T细胞。

当CAR-T细胞杀死表达目标抗原的肿瘤细胞时，宿主T细胞(不是工程化的CAR-T细胞)遇到来自这些肿瘤细胞的其他抗原，刺激这些宿主T细胞靶向这些抗原并帮助摧毁肿瘤细胞。

研究人员发现，如果没有宿主T细胞的反应，即使CAR-T细胞摧毁了大部分原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长。这是因为CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞经常停止产生被工程细胞靶向的抗原，从而使它们能够逃避这些细胞。

肿瘤根除

然后，研究人员在具有不同水平目标抗原的肿瘤小鼠身上测试了他们的方法。他们发现，即使在只有50%的肿瘤细胞表达目标抗原的肿瘤中，通过CAR-T细胞和宿主T细胞的结合，大约25%的肿瘤仍然可以被根除。

靶抗原水平较高的肿瘤成功率更高。当80%的肿瘤细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原时，大约80%的小鼠的肿瘤被消除。

这项研究中使用的技术已被授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司，该公司正在开发这项技术，用于潜在的患者测试。在这项研究中，研究人员专注于胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但他们相信它也有可能用于对抗其他类型的癌症。

“原则上，这应该适用于任何实体肿瘤，你已经产生了一个CAR -T细胞，可以针对它，”Irvine说。

研究人员还在研究如何调整CAR-T细胞疗法，使其能够用于攻击尚未确定靶向抗原的肿瘤。

参考文献:

Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity” by Leyuan Ma, Alexander Hostetler, Duncan M. Morgan, Laura Maiorino, Ina Sulkaj, Charles A. Whittaker, Alexandra Neeser, Ivan Susin Pires, Parisa Yousefpour, Justin Gregory, Kashif Qureshi, Jonathan Dye, Wuhbet Abraham, Heikyung Suh, Na Li, J. Christopher Love and Darrell J. Irvine, 5 July 2023, Cell.