儿童心力衰竭的新原因，并成功扭转其影响

马里兰大学医学院(University of Maryland School of Medicine)的研究人员发现了一种导致儿童心力衰竭的新基因突变，称为婴儿扩张型心肌病，并利用一种从患者干细胞中提取的心肌细胞药物成功逆转了这种突变的影响。

　　

这一发现暗示了治疗这种疾病的发展，目前通过心脏移植治疗，通过发现导致心力衰竭的基因突变。马里兰大学医学院(UMSOM)的研究人员在努力确定一种导致儿童心力衰竭的罕见疾病背后的原因，他们在一名婴儿患者身上发现了导致这种疾病的新基因突变。在他们成功地了解了这种突变是如何起作用的之后，他们能够使用一种药物来逆转它对来自患者干细胞的心肌细胞的影响。最近发表在《Circulation》杂志上的研究结果表明，可以开发出治疗方法来控制这种情况，而不是需要心脏移植，而心脏移植是儿童这种疾病的标准治疗方法。

婴儿扩张型心肌病是心力衰竭的常见原因，约占小儿心力衰竭病例的一半，其原因通常是未知的。虽然这种情况相对罕见，大约20万分之一，但患有这种疾病的婴儿的心脏无法有效收缩，因此他们无法泵出应有的血液。 

“尽管已经对成人心力衰竭进行了很多研究，但关于婴儿心力衰竭的遗传原因仍有很多需要了解，”医学和生理学医学教授、心脏病学研究主任、UMSOM心血管医学联合主任Melvin Sharoky博士说。“我们发现的基因突变与婴儿小头症有关，但尚未与人类心脏病有关。”

Hong博士和他的同事们发现的这种基因突变通常会产生一种存在于细胞结构中心体中的蛋白质，中心体的功能是连接细胞骨架，最广为人知的是它在细胞分裂过程中的作用。

研究人员推测，如果没有这种蛋白质，心脏中的肌肉细胞就无法整齐地组织起来，也无法收缩，这反过来又影响了心脏的跳动。

“我们最初认为我们的发现是人为的，认为细胞分裂机制可能与这种心肌功能障碍有关，”Hong博士说。“我们认为，一旦心脏细胞成熟，这种细胞分裂机制就会完全消失，但事实证明，它会转移到细胞中的一个新位置，并在心肌功能中发挥新的作用。”

为了确定导致婴儿心力衰竭的基因突变，研究人员从患者在移植过程中移除的患病心脏中提取了心脏细胞样本。然后他们将心脏组织转化为干细胞，这样他们就可以培养更多的细胞并在实验室中进行研究。他们确定，患者的一个基因有两个不同的突变，分别来自双亲，而这个基因通常编码旋转蛋白。

当研究人员进行了一项实验，从斑马鱼的心脏中去除同样的蛋白质时，这些心脏出现了心力衰竭的迹象。研究人员还观察了缺少旋转蛋白的果蝇心脏，发现这些心脏中的肌肉细胞组织混乱，不能正常收缩，这与患有这种疾病的婴儿心脏的情况相似。

Matthew Miyamoto说:“这是已知的第一种由中心体结构转变破坏引起的人类疾病，中心体结构通常在出生后不久发生，”他是Hong博士实验室医学院二年级学生，也是该项目的第一作者。研究人员随后使用了C19药物，C19是一种已知的药物，用于组织来自婴儿扩张型心肌病患者的心肌细胞中的中心体。这种药物恢复了病人干细胞在培养皿中培养的正在发育的心肌细胞的组织以及它们的收缩能力。

“由于中心体在心肌发育，特别是细胞复制，结构和功能中发挥着如此重要的作用，因此更好地了解这种组织特异性编程过程将与未来的心脏再生治疗工作高度相关，”UMSOM院长Mark T. Gladwin医学博士说，他也是马里兰大学巴尔的摩分校(UMB)医学事务副总裁，以及John Z.和Akiko K. Bowers杰出教授。

Hong博士补充说:“只有通过心脏病专家、医学生实习生和实验室研究人员之间的合作，我们才能实现这一生物医学发现，我们希望有一天能将其转化为对患有这种疾病的儿童的医学治疗。”

Patrice Desvigne-Nickens医学博士是美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所(NHLBI)心血管科学部心力衰竭和心律失常科的医务官员，他同意这一观点。她说:“这项研究对理解婴儿扩张型心肌病的生物学基础及其与心力衰竭的关系做出了重要贡献。我们期待着未来的研究来澄清和证实这些发现，以努力改善心力衰竭的结局。”

Impaired Reorganization of Centrosome Structure Underlies Human Infantile Dilated Cardiomyopathy” by Young Wook Chun, Matthew Miyamoto, Charles H. Williams, Leif R. Neitzel, Maya Silver-Isenstadt, Adrian G. Cadar, Daniela T. Fuller, Daniel C. Fong, Hanhan Liu, Robert Lease, Sungseek Kim, Mikako Katagiri, Matthew D. Durbin, Kuo-Chen Wang, Tromondae K. Feaster, Calvin C. Sheng, M. Diana Neely, Urmila Sreenivasan, Marcia Cortes-Gutierrez, Aloke V. Finn, Rachel Schot, Grazia M.S. Mancini, Seth A. Ament, Kevin C. Ess, Aaron B. Bowman, Zhe Han, David P. Bichell, Yan Ru Su and Charles C. Hong, 27 March 2023, Circulation.