发现新抗生素靶点，有望治疗多重耐药超级细菌

世界卫生组织将对抗生素有抗药性的细菌列为全球十大健康威胁之一。因此，研究人员正在寻找新的抗生素来对抗这种耐药性。格罗宁根大学的生物物理学家Adéla Melcrová和她的同事发现，相对较新的抗生素AMC-109通过扰乱细菌的组织来影响其细胞膜。这与大多数其他抗生素不同，可能为未来的治疗和药物开发开辟新的方向。

　　

文章发表在Nature Communications 。

由挪威UiT北极大学开发的AMC-109在实验室和临床试验中都显示出有希望的结果，可以对抗众所周知的难以治疗的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。它将很快在人体上进行测试(临床试验的第三阶段)。然而，尚不清楚AMC-109是如何作用于细菌的。“我觉得很奇怪，没有人知道它到底是如何工作的，”Melcrová说。“所以，我决定去看看。”

许多抗生素是通过在细菌的膜上打孔来起作用的，这在细菌的内部和外部之间形成了一个边界。这层膜对调节什么进入什么离开至关重要，也对在细菌周围建立保护性细胞壁至关重要。Melcrová说:“参与这项研究的药物开发人员认为，AMC-109就像其他抗生素一样，会在细菌的膜上打洞。”但这并不是她的发现。

Melcrová取的是由格罗宁根大学分子微生物组为她提取的金黄色葡萄球菌膜。Melcrová在Wouter Roos教授的生物物理小组工作，正如她解释的那样，“我们用物理学的方法研究生物学。”和她的同事Sourav Maity一起，用高速原子力显微镜(HS-AFM)研究细菌膜，用一个微小的尖端快速敲击材料，测量材料的厚度和刚度。

Melcrová和Maity用HS-AFM看到的是膜厚度较高的小区域，表明某种结构组织。在膜中加入AMC-109后，这些较厚的区域聚集在一起，然后溶解。这些区域的破坏足以导致细菌死亡。

Josef Melcr与分子动力学小组合作，利用Martini力场建立了膜与抗生素相互作用的模拟模型。模拟结果显示，AMC-109会形成小团块。随后，这些团块渗入细菌膜。

有几种疾病是由蛋白质聚集引起的，比如阿尔茨海默病。但在这种情况下，这是一件非常好的事情。AMC-109本身也会攻击人体细胞。但是通过聚在一起，一些特性被“隐藏”在聚在一起的AMC-109内部，使其对人体安全。

增加其他抗生素

既然AMC-109对细菌膜的作用更清楚了，未来药物开发的新可能性就打开了。例如，可以开发出明确旨在破坏膜结构的药物。也有证据表明，这种混乱破坏了细菌对传统抗生素的抵抗力。这仍然是一个假设，但这可能意味着用AMC-109治疗也可能增强‘经典’抗生素的效果。

漫长的四年

“我很高兴这项工作终于出来了，”Melcrová说。“这花了四年漫长的工作。我们经历了很多压力、挫折和争论，但我们也很享受这些伟大的发现，并把这种独特的抗生素作用的谜团放在一起。事实上，合作者之一Josef Melcr也是我的丈夫，这意味着这个项目一直伴随着我，即使在家里。”

Lateral membrane organization as target of an antimicrobial peptidomimetic compound