《Nature》养了2年细胞，发现胃癌突变可预测

在实验室中进化的人类细胞经历了一系列可预测的、连续的基因变化，从而导致癌症前期。阻断这些变化可以在癌症发生之前进行干预。

　　

科学家们在实验室里用两年的时间从胃细胞中培养出人类胃类器官，追踪与癌症前期相关的基因变化模式。斯坦福大学医学院的研究人员发现，未来的癌细胞在被识别为恶性肿瘤前几年，就会以一种可预测的、连续的方式积累一系列特定的基因变化。许多这些变化影响着控制细胞分裂、结构和内部信息传递的途径——在任何可见的迹象或症状出现之前，细胞就已经做好了变质的准备。

这项研究首次详尽地观察了人类癌症早期阶段的自然进化过程，从具有单个致癌突变的细胞开始，到具有一组遗传异常的后代细胞结束。

研究人员说，确定与未来癌症发展相关的第一步不仅可以促进比以往更早的诊断——当致命的结果只是一个无赖细胞眼中的一闪一闪——而且还可以突出新的干预措施，可以阻止疾病的发展。

医学、遗传学和生物医学数据科学教授 Christina Curtis博士说:“理想情况下，我们会在细胞真正癌变之前找到阻断这种进展的方法。我们能否识别出暗示细胞会进化的最小基因变异群?如果是这样，我们能干预吗?我们从多个捐赠者身上观察到的基因变化惊人的可重复性表明这是可能的。”

Curtis是这项研究的资深作者，该研究发表在5月31日的《Nature》杂志上。该研究的主要作者是前博士后学者Kasper Karlsson博士和访问研究生Moritz Przybilla。

邪恶起源的细胞

这项研究建立在Curtis实验室先前的工作基础上，表明一些结肠癌细胞似乎生来就是坏的——它们在疾病被发现之前很久就获得了转移的能力。

Curtis说:“我们对已形成的肿瘤的研究表明，早期的基因组改变似乎决定了后来发生的事情，而且许多这些变化似乎发生在肿瘤形成之前。我们想知道在最早的阶段会发生什么。癌细胞是如何进化的，这种进化路径是否可重复?如果我们从一组给定的条件开始，我们会在每种情况下得到相同的结果吗?”

研究人员研究了被称为胃类器官的微小的三维人类胃细胞团块。这些细胞来自于接受胃旁路手术治疗肥胖的患者。在研究开始时，研究人员通过禁用一种关键的与癌症相关的蛋白质p53的产生来推动细胞走向癌症，这种蛋白质调节细胞分裂的时间和频率。已知p53突变是许多人类癌症的早期事件，它们引发了额外遗传变化的积累，包括突变和拷贝数改变——在细胞分裂过程中，基因组的重复区域丢失或获得。

在两年的时间里，Karlsson每隔两周就对分裂细胞中发生的基因变化进行编目。当Karlsson和Przybilla分析数据时，他们发现，尽管变化是随机发生的，但那些赋予更大适应性的宿主细胞在类器官中比其他细胞具有进化优势。随着细胞继续分裂，突变和竞争的循环在多次迭代中重复，研究人员发现了一些共同的主题。

可预测的路径

Curtis说:“存在可重复的模式。在p53最初失活后，基因组的某些区域一直很早就丢失了。这在来自同一供体和不同供体的独立实验细胞中反复出现。这表明这些变化是细胞固有的，它们与肿瘤的进化紧密相连。同时，这些细胞和类器官在显微镜下基本正常。他们还没有发展成癌症。”

研究人员发现，这些早期的变化通常发生在控制细胞分裂的时间和频率的生物途径中，干扰细胞复杂的内部信号网络，这些信号网络协调了保持细胞平稳运行所必需的数千个步骤，或者控制细胞的结构和极性——它知道什么是“上”和“下”的能力，并将自身定位于邻近细胞以形成一个功能组织。

研究人员发现，类似的模式在不同供体的细胞中一次又一次地出现。就像水流向山下干涸的河床一样，细胞沿着可靠的路径前进，随着每一次新的基因变化而获得动力。其中一些变化反映了之前在胃癌和巴雷特食道中观察到的突变，巴雷特食道是一种由结肠和胃的细胞引起的癌前病变。

Curtis说:“这些变化以一种刻板的方式发生，表明了系统的局限性。在基因组水平上有一定程度的可预测性，在转录组水平上更是如此，在受影响的生物途径上，这让我们深入了解这些癌症是如何产生的。”

Curtis和她的同事计划在不同的细胞类型和p53突变以外的起始事件中重复这项研究。

Curtis说:“我们正试图确切地了解什么是恶性转化。在这些细胞即将倾覆的时候，抓住它们是什么意思?我们想在其他组织类型和初始突变中重复这项研究，这样我们就能了解发生在不同器官中的早期遗传事件。我们想研究宿主和环境之间的相互作用。炎症因子在促进进展中起作用吗?我们知道，这些类器官中的细胞相互交流很重要，这对理解进展和治疗反应很重要。”