知名科学家Cancer Cell发现肿瘤单核细胞含量能预测癌症免疫化疗结果

Ludwig肿瘤研究中心(Ludwig Cancer Research)的一项研究发现，在食管癌患者接受化疗和免疫疗法或免疫化疗联合治疗时，肿瘤中存在相对较多的免疫细胞(即单核细胞)与更好的预后有关。

　　

Ludwig肿瘤研究中心的一项研究发现，肿瘤中相对较高数量的免疫细胞(称为单核细胞)与食管癌患者化疗和免疫治疗，或免疫化疗联合治疗的更好预后有关。食管癌是全球癌症死亡的第六大原因，在过去的40年里，食管癌的发病率一直在以相对较快的速度攀升。不能手术或转移性癌症的存活时间从6到12个月不等。

这项研究由牛津大学临床医学系肿瘤遗传学教授、Ludwig肿瘤研究所所长卢欣（Xin Lu）和前研究生Thomas Carroll 领导，并发表在最新一期的《癌细胞》杂志上。研究还表明，肿瘤恶性细胞的突变程度同样可以预测生存结果。此外，联合测量肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤单核细胞含量(TMC)比单独测量更能预测治疗反应。这表明，联合测量是一种潜在的生物标志物，可用于选择可能受益于免疫化疗的患者。

卢欣教授是世界肿瘤分子医学研究领域里赫赫有名的华人女科学家，率先发现抑癌家族ASPP，并证实ASPP对抑癌基因p53有积极的激活作用，在国际分子肿瘤领域引起轰动。对于这项新成果，她表示，“一些癌症患者对治疗有反应，而一些没有，还有一些只有部分反应，我们面临的挑战是理解为什么某些人属于这一类，并确定他们异质反应的分子基础。”

Ludwig于2015年启动的一项临床试验(LUD2015-005)为解决这一挑战提供了一个独特的机会。35名不能手术的食管腺癌患者参加了这项试验，与许多其他患者不同，在接受18周联合免疫化疗之前，他们接受了4周的免疫检查点抑制剂(ICI)单独免疫治疗( anti-PD-L1，或anti-PD-L1和anti-CTLA-4)。

在治疗过程中，研究人员从患者的多个时间点和多个部位收集了健康和癌症活检组织。然后，研究人员对来自临床试验患者子集的65,000个细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)，生成上胃肠道的详细细胞图谱，作为食管癌中所有细胞类型的参考图谱。

由于scRNA-seq(分析单个细胞的RNA输出)相关的技术和其他挑战，在临床试验中，35名EAC患者中只有8人进行了这种分析。然而，所有患者的活检都进行了大量RNA测序，这是一种更具成本效益的替代方法。

然后，研究小组使用计算方法-反卷积算法，以高可信度确定每个活检中不同细胞类型的比例。反卷积是一种计算工具，它结合了scRNA和大量RNA测序的生物学见解，同时弥补了每种方法的特定弱点——高成本和低分辨率。

“在临床研究中，我们必须想办法从每个宝贵的样本中获得尽可能多的信息。在这种情况下，我们想对这些样本的一个子集使用单细胞测序，获得对这些肿瘤细胞组成的详细了解，并将这些知识与对每个人进行大量RNA测序的统计能力结合起来。这就是反卷积试图做的”。

反卷积计算显示，治疗前肿瘤中单核细胞的数量是预后最可靠的预测因子。这一发现令人惊讶，因为ICI主要针对免疫系统的T细胞，而T细胞是攻击肿瘤的主攻细胞。Carroll说:“我们发现治疗前的T细胞标记在预测该试验中使用的治疗的长期患者结果方面根本没有用。”

研究人员推测，与低TMC患者相比，高TMC患者在接受ICI治疗时可以从单核细胞中产生更多的促炎免疫细胞。他们发现，在4周的ICI治疗后，TMC高的患者表现出更高水平的树突状细胞和M1巨噬细胞，它们会引发促炎或“肿瘤杀伤”反应，而TMC低的患者则有更多的抗炎或“肿瘤支持”M2巨噬细胞。

“我们还没有正式证明这一点，这是未来研究的方向，”卢教授说。

利用公开可用的数据，研究小组还证实，高TMC和改善预后之间的联系也适用于最常见的胃癌。

除了确定TMB和TMC联合作为免疫化疗反应的潜在生物标志物外，研究人员报告说，PD-L1--ICI在临床试验中靶向的一种蛋白的表达并不能很好地预测此类治疗的患者结果。他们还发现了一种新的T细胞炎症特征(INCITE)，它与ICI诱导的肿瘤缩小有关。这个特征可以作为病人对免疫治疗反应的一般指标，而不管他们的癌症是什么。

这项研究得到了路德维希癌症研究所、英国癌症研究所、牛津实验癌症医学中心、阿斯利康英国有限公司(药物供应)和国家卫生与护理研究所牛津生物医学研究中心的支持。

除了在路德维希的工作，卢教授还是牛津大学癌症生物学教授和牛津早期癌症检测中心(OxCODE)主任。