Cell子刊：精神分裂症与子宫内发生的体细胞突变有关

　　

精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响到全球约2400万人。患者背负污名、遭受歧视的现象十分普遍。作为一种在成年期发病的疾病，精神分裂症被认为是由环境因素和遗传因素共同引发的，但确切的原因尚不完全清楚。

近日，波士顿儿童医院等机构的研究人员发现精神分裂症与体细胞拷贝数变异之间存在相关性，体细胞拷贝数变异（CNV）是一种发生在胚胎发育早期的突变。

这项研究首次严格描述了体细胞（而非遗传）基因突变与精神分裂症风险之间的关系，于7月6日发表在《Cell Genomics》杂志上。

资深作者、波士顿儿童医院遗传学和基因组学部门的负责人Christopher Walsh表示：“我们最初认为遗传学是对遗传的研究，但现在我们知道遗传机制远不止于此。我们正在研究那些并非遗传自父母的突变。” 他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

研究人员分析了12,834名精神分裂症患者和11,648名对照的血液样本中的基因分型数据，再借助一种新的计算方法来寻找与精神分裂症相关的体细胞CNV，重点放在那些与克隆性血液疾病相关的位点。

他们最终鉴定出两个基因，NRXN1和ABCB11，它们在发育早期的破坏与精神分裂症有关。NRXN1是一种帮助在整个大脑中传递信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。然而，这是首次将NRXN1的体细胞突变（而非遗传突变）与精神分裂症联系起来。

遗传突变存在于身体的所有细胞中，而体细胞突变则不同，只存在于一小部分细胞中，具体取决于突变发生的时间和地点。如果突变发生在胚胎发育的早期，则这个变异将以嵌合形式存在于整个身体内。根据这一原则，研究人员可以识别在发育早期发生的体细胞突变，这些突变不仅存在于大脑中，也存在于部分血液细胞中。

“如果在受精后只有两个细胞时发生了突变，那么突变将存在于全身一半的细胞内，”Walsh谈道。“如果只有四个细胞的时候有一个发生突变，那么它将出现在人体约四分之一的细胞中，以此类推。”

研究人员发现的第二个基因是ABCB11，目前已知它编码一种肝脏蛋白质。第一作者、哈佛-麻省理工学院医学博士项目的学生Eduardo Maury表示：“这个基因对我们来说是突然出现的。一些研究将这个基因的突变与难治性精神分裂症联系起来，但它本身与精神分裂症并没有很强的相关性。”

当研究团队进一步分析时，他们发现ABCB11也在特殊的神经元亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干运送到大脑皮层。大多数精神分裂症药物作用于这些细胞以降低个体的多巴胺水平，因此这可能解释了为什么该基因与治疗耐药性有关。

接下来，研究小组正在努力确定其他可能与精神分裂症相关的获得性突变。考虑到这项研究分析的是血液样本，研究更多的大脑特异性突变也是十分重要的。此外，体细胞缺失或重复可能是与其他疾病相关的尚未充分研究的风险因素。

Maury表示：“通过这项研究，我们表明在成年期发展的精神疾病中也可能发现体细胞变异。这就提出了一个问题，还有哪些疾病可能被这种类型的突变所调节。”

原文检索

Eduardo A. Maury et al. Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions. Cell Genomics, 2023; 100356 DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100356