Cancer Cell：胃癌单细胞研究带来了疾病进展和预后的线索

　　

来自美国和中国的研究人员近日深入解析了胃癌进展过程中肿瘤微环境的演变。这项成果于7月6日发表在《Cancer Cell》杂志上，突出了多细胞群落与临床结局之间的联系以及潜在的新型治疗靶点。

胃腺癌是世界上最致命的癌症之一，因其在治疗过程中往往会出现耐药性，不过从早期癌前病变到肿瘤形成和转移的机制还不大清楚。这项研究揭示了各种免疫细胞和基质细胞亚群在胃癌进展过程中是如何进化的。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心基因组医学系副教授Linghua Wang博士表示：“这项研究代表了迄今为止最大的胃腺癌单细胞RNA测序队列，并为这些细胞群如何影响疾病进展带来了重要的新见解。”

据介绍，胃腺癌在表型和分子特征方面都表现出高度的异质性，但围绕它的研究落后于其他癌症类型。“大多数研究都集中在肿瘤细胞上，而在很大程度上忽视了肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞，它们是非常动态的，在癌症进展中起着关键作用，”Wang补充说。

研究人员分析了43例胃腺癌患者的多个样本，包括癌前病变、原发性肿瘤和转移性肿瘤样本，以及匹配的正常胃组织、肿瘤附近的无癌组织及外周血样本。他们对近77,400个细胞开展了单细胞RNA测序。

利用他们的单细胞转录组数据，研究团队追踪了在癌症进展不同阶段发生的基因表达变化，重点是肿瘤微环境中不同的免疫细胞和基质细胞亚群。

各种免疫细胞和基质细胞亚群形成多细胞群落，存在于单个肿瘤样本的肿瘤微环境中。研究团队将这些群体称为“生态型（ecotype）”。他们鉴定出六种独特的生态型，每种生态型都由特定的免疫和基质细胞状态主导。

Wang博士表示：“虽然许多已发表的单细胞研究都致力于表征每个细胞区室的异质性，但我们的研究利用了一种全新的方法和概念，整合肿瘤微环境的各种成分来定义生态型并研究它们的临床意义。这种方法也可以轻松应用于其他癌症类型的研究。”

值得注意的是，两种生态型（EC3和EC6）与原发性胃腺癌的组织学、基因组学和临床特征相关。归类为EC3生态型的肿瘤主要由免疫细胞亚群组成，而EC6肿瘤主要包括基质细胞亚群。与EC3肿瘤患者相比，EC6肿瘤患者的疾病更具侵袭性，生存期明显缩短。

尽管肿瘤微环境中的基质成分在肿瘤的发生、进展和转移中起着至关重要的作用，但到目前为止，癌症治疗策略很少关注基质成分的调控，特别是在胃腺癌患者中。

这项研究表明，SDC2是值得进一步研究的潜在靶点。研究人员发现，SDC2在基质细胞中的过度表达，尤其是在癌症相关成纤维细胞（CAF）中，与浸润性疾病和晚期阶段相关，并与结局不良密切相关。此外，SDC2在其他癌症类型的基质细胞中的表达也持续升高，包括胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和透明细胞肾细胞癌。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心胃肠内科肿瘤学系教授Jaffer Ajani表示：“在胃腺癌患者的临床进程中，每一步都有未满足的需求。我们的团队致力于通过新颖的方法来发现新的治疗靶点，以改善这些患者的预后。虽然还有许多问题有待回答，但靶向癌症相关成纤维细胞中的SDC2代表了一个令人兴奋的潜在通道，值得进一步研究。”

研究团队通过他们的单细胞研究网站与研究界分享了他们的研究结果。

原文检索

Evolution of immune and stromal cell states and ecotypes during gastric adenocarcinoma progression

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.06.005