刘鹏达教授研究组：癌症劫持酶底物基序突变的一种新机制

　　

癌症以一种狡猾的、侵略性的方式在人体内扩散。例如，它可以操纵我们的基因组成，接管特定的细胞间信号传导过程，并使关键酶发生突变，以促进肿瘤生长，抵抗治疗，并加速其从原发部位扩散到血液或其他器官。

酶突变一直是研究癌症的科学家非常感兴趣的问题。北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的科学家们一直在研究底物中酶识别基序的突变，这可能更真实地反映酶的功能，并有可能为癌症治疗找到新的靶点或方向。

“我们认为了解酶底物上突变的作用，而不是酶作为一个整体，可能有助于提高靶向治疗的疗效，特别是对于那些通过控制不同底物亚群具有致癌和抑瘤功能的酶，”北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系博士后Jianfeng Chen博士说。

他们的研究结果发表在2023年6月29日的《实验医学杂志》上。

AGC激酶基序突变

使用开发的算法和来自癌症基因组图谱(TCGA)的信息，他们发现最高的突变率发生在称为RxRxxS/T的AGC激酶基序中。RxRxxS/T是AGC家族约60个激酶共有的一种短而重复的模式。这些酶在转移、增殖、耐药和发育中起关键作用。

生物化学和生物物理学副教授Pengda Liu博士说:“我们发现癌症试图逃避或在这些RxRxxS/T基序上产生突变，从而为肿瘤的生长和生存提供更多优势。”

结直肠癌的新机制

这一团队进行了一项与结直肠癌相关的AGC激酶基序突变的验证研究，结直肠癌是世界上第二大致命癌症和第三大恶性肿瘤。目前，结直肠癌的5年生存率为12%。

他们发现结肠癌“劫持”了一种蛋白质编码基因BUD13突变，以避开AGC激酶进行的磷酸化。结肠癌最终倾向于这些BUD13突变，因为它通过灭活E3连接酶Fbw7获得了额外的好处。“关闭”Fbw7，一个重要的肿瘤抑制因子，会导致肿瘤生长和治疗抵抗的增加。

除了Fbw7失活的发现外，研究小组还发现BUD13肿瘤细胞更容易受到mTORC2激酶的抑制，这为携带BUD13突变的结肠癌患者揭示了一种新的、潜在的靶向治疗方法。

“梳理出不同类型的体细胞突变是令人兴奋的，我们很高兴为癌症研究界提供这些公开可用的资源，”莱恩伯格综合癌症中心的研究副教授Xianming Tan博士说。

文章标题

Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function

作者简介：

Xianming Tan, PhD

Xianming Tan is a research associate professor in the Department of Biostatistics and the Lineberger Comprehensive Cancer Center at the University of North Carolina at Chapel Hill. His area of research focuses on the development of statistical methods for studying population heterogeneity based on various types of data. He also engages in collaborative studies at the Lineberger Comprehensive Cancer Center, working with physicians and researchers on population studies and clinical studies. Prior to coming to UNC, he was a biostatistician at McGill University Health Centre.

Pengda Liu

The Pengda Liu Lab is interested in deciphering the molecular mechanisms underlying aberrant signaling events that contribute to tumorigenesis mediated by protein modifications and protein-protein interactions. Understanding these events may lead to identification of novel drug targets and provide new treatment strategies to combat human cancer. To this end, we are interested in the potential of enzymes, and their inhibition, for generating traditional inhibitory chemical compounds or antibodies as potential therapeutic tools.