Nature Genetics：唐氏综合征的多个表型与干扰素信号有关

　　

唐氏综合征，又称为21三体综合征，是指婴儿在出生时携带了一条多余的21号染色体。患者会遇到一系列的健康问题，比如发育迟缓、认知障碍和颅面畸形、先天性心脏缺陷、自身免疫性疾病和神经系统疾病，包括阿尔茨海默病。

科罗拉多大学的研究人员发现，患者体内干扰素受体（IFNR）基因的过表达可能与唐氏综合征的某些表型相关。这项研究成果于6月5日发表在《Nature Genetics》杂志上，可能有助于开发唐氏综合征的新疗法。

科罗拉多大学儿科发育生物学助理教授Kelly Sullivan和药理学系教授Joaquin Espinosa及其同事在论文中写道：“尽管人们做出了许多努力，但对21三体如何导致唐氏综合征的发育和临床特征，目前仍了解不多。”

在这项研究中，研究人员以304名唐氏综合征患者和96名对照（染色体数目正常）为对象，对其转录组和血浆免疫标志物开展分析。基因集富集分析（GSEA）表明，在21三体大幅上调的前10个基因集中，有7个与干扰素（IFN）信号传导和炎症通路有关。一些基因与炎症特征有着持续的正相关，包括21号染色体上编码的四个IFNR和IFN刺激基因。

自1970年代以来，研究人员就注意到三体综合征细胞中的干扰素信号过度活跃，但这种活跃如何导致不同的唐氏综合征表型，在很大程度上还是未知的。Espinosa领导的研究团队确定了炎症标志物C反应蛋白（CRP）和促炎细胞因子IL6的循环水平与21号染色体上的基因表达有何相关。他们发现，只有少数基因的表达与CRP和IL6呈正相关，包括四个IFNR基因。

之后他们转向了Dp16小鼠，这是唐氏综合征的小鼠模型，带有三个拷贝的小鼠16号染色体。它与唐氏综合征相似，导致某些基因的三倍化，包括IFNR基因簇。研究人员指出，Dp16小鼠表现出唐氏综合征的关键表型，包括IFN信号传导过度活跃、发育迟缓、认知障碍和颅面畸形、抗病毒反应失调、心脏缺陷发生率增加。

利用基因组编辑技术，他们敲除了Dp16小鼠中第三个拷贝的IFNR基因簇，并观察到过度活跃的免疫反应有所减少。进一步分析表明，在去除多余的IFNR基因簇后，小鼠的唐氏综合征症状有所改善，包括认识缺陷以及头骨、颌骨和心脏的发育不当。

“这些结果证明了异常的IFN信号对发育过程的有害影响，同时支持唐氏综合征可以部分理解为一种干扰素病的观点，”作者总结道。

然而，尽管小鼠的心脏异常状况有所改善，但研究人员认为IFNR三倍化并非先天性心脏缺陷的唯一原因。他们提醒说，小鼠唐氏综合征性状的改善不应仅仅归因于IFNR基因簇的变化。其他因素也需要考虑，包括非编码RNA和顺式调控元件的贡献。

据作者介绍，一些被批准用于治疗自体炎症疾病的药物可减弱IFN信号传导，比如JAK抑制剂，它可以阻断Dp16小鼠中的免疫超敏表型。一项采用JAK抑制剂来治疗唐氏综合征的临床试验正在进行当中。

不过，作者在强调研究局限性时写道，INFR基因座的贡献仅仅是在单一的小鼠唐氏综合征模型中确定的。因此，用这些结果来推断人类疾病要特别谨慎。

原文检索

Waugh, K.A., Minter, R., Baxter, J. et al. Triplication of the interferon receptor locus contributes to hallmarks of Down syndrome in a mouse model. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01399-7