蛇是如何失去四肢的？大规模基因组分析提供了线索

　　

蛇是脊椎动物中的另类。它们的身体特别细长，因此左肺大多趋近于退化。它们的嗅觉灵敏，但通过舌头来识别气味。最重要的是，它们没有四肢。蛇类分布在除南极洲以外的各个大陆，进化出各种超能力。然而，对于这些表型背后的遗传学基础，人们还知之甚少。

近日，中国科学院成都生物研究所李家堂团队对12个科的14种蛇进行了基因组测序，揭示了蛇类起源及独特表型演化的遗传机制。这项研究成果于6月19日发表在《Cell》杂志上。

德克萨斯大学阿灵顿分校的进化生物学家Todd Castoe表示，这项研究“无疑将对蛇和脊椎动物生物学产生革命性的影响”，但他本人未参与这项工作。

在这项研究中，李家堂团队结合长读长和短读长测序技术，对14种蛇的基因组进行了从头测序和组装，这些样本跨越了1.5亿年的蛇类进化史。他们还研究了之前测序过的11种蛇的基因组。

让研究人员兴奋的是，他们发现PTCH1蛋白存在蛇类特异性的三个氨基酸残基缺失，而PTCH1在肢体发育中起重要作用。之前的研究发现，调控PTCH1等基因活性的DNA区域中的突变至少是蛇类四肢缺失的部分原因。由于所有的蛇都带有相同的PTCH1突变，他们认为这种突变“可能是蛇失去四肢的重要遗传机制之一” 。

为了调查这些氨基酸残基缺失的体内功能影响，研究人员利用CRISPR-Cas9技术编辑了小鼠的PTCH1基因。他们发现，成年PTCH1突变小鼠的脚趾骨明显缩短。这进一步证明PTCH1与蛇类四肢缺失有关。

这项研究还揭示了蛇类的其他遗传特性。早期通过对不太完整的蛇类基因组的分析，科学家认为爬行动物失去了视觉关键基因。然而，新的研究表明这些基因仍然存在；只是在蛇类进化的早期，它们的活性被削弱了，甚至可能被沉默了——很可能是生活在地下的原始蛇类。

这种“下调”似乎也适用于与高频听力相关的基因，但这种遗传变化可能导致了爬行动物重新配置耳骨，这使得它们对振动极为敏感。为了使所有器官都适应，蛇类还缺少两个基因，DNAH11和FOXJ1，它们通常指导胚胎的发育，以确保其身体对称，例如有两个肺。研究人员报告说，缺乏这两个基因，蛇的左肺即使形成也会大大缩小。

作者表示，这项工作不仅朝着确定蛇类发育中的关键基因迈出了一步，而且还可以指明发育如何塑造包括人类在内的其他脊椎动物，从而确定哪些过程可能出错并导致疾病或畸形。

Castoe称，人们可能会认为，这种极端的基因重塑对任何动物来说都是无法承受的。不过，对于蛇来说，“没有任何发育或生理程序是不被允许的”。

原文检索

Large-scale snake genome analyses provide insights into vertebrate development

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.030