治疗阿尔茨海默病的新靶点——超小分子

一项新的研究表明，一种名为microRNA-132的非常小的分子可以对不同的脑细胞产生重大影响，并可能在阿尔茨海默病中发挥作用。

　　

荷兰神经科学研究所和VIB-KU鲁汶大脑与疾病研究中心的一项新研究表明，一种名为microRNA-132的非常小的分子可以对不同的脑细胞产生重大影响，并可能在阿尔茨海默病中发挥作用。

RNA是一种分子，像DNA一样，由一系列相连的构建块组成。长期以来，RNA被认为只是作为DNA的信使和复制体，能够将DNA翻译成蛋白质。然而，也有一些RNA片段不编码蛋白质。microRNA是这些非编码RNA分子的一个例子。尽管体积很小，但它们有一个主要功能:它们可以与RNA结合，从而影响基因和蛋白质的表达。在许多不同的疾病中，包括阿尔茨海默病，microRNA经常失调。

阿尔茨海默病患者经常表现出microRNA谱的破坏和改变，特别是microRNA-132的显著减少。但是这种分子真的在疾病中起作用吗，或者这种减少仅仅是巧合?先前对小鼠模型的研究表明，microRNA-132水平的增加导致了新脑细胞的产生，并改善了小鼠的记忆力。虽然许多研究人员认为淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因，但另一种叫做tau蛋白和炎症的蛋白质似乎也起着重要作用。MicroRNA-132对小鼠的淀粉样蛋白和tau蛋白病理均有积极作用。然而，确切的机制仍然未知。

microRNA-132在不同细胞类型中的作用

研究人员Hannah Walgrave, Amber Penning, Sarah Snoeck, Giorgia Tosoni和他们的团队，由Evgenia Salta领导(与比利时KU Leuven-VIB的Bart De strooper小组合作)研究了microRNA-132在不同细胞类型中的作用。他们通过增加和减少小鼠模型中microRNA-132的水平来操纵它们。随后，他们使用了一种称为单细胞RNA测序的特殊技术来检查大脑中每种细胞类型中发生变化的基因。

Penning:“一个microRNA可以有许多靶标，这使得它们对具有多种病理方面的疾病很感兴趣。然而，这也使它们的研究具有挑战性，因为你如何找到这些目标?我们知道microRNA-132在神经元中发挥着各种功能，但令人惊讶的是，我们发现这种microRNA也在小胶质细胞中发挥作用，小胶质细胞是大脑的免疫细胞。这在阿尔茨海默氏症中很有趣，因为我们认为神经炎症起着重要作用。”

细胞状态的变化

“当我们增加这些小胶质细胞中的microRNA-132时，我们观察到从疾病相关状态到更平衡的稳态状态的转变。我们在小鼠大脑和人类细胞系中都看到了这一结果。然而，这种变化是积极的还是消极的，需要通过后续实验进一步研究。有不同的理论表明，这种与疾病相关的状态可能在疾病的早期阶段最初有助于细胞清除，但后来变得过度，导致健康细胞死亡。我们仍然需要确定它对细胞变得更平衡有多大的好处。因此，我们在下结论时需要谨慎。这项研究最重要的方面是证明了microRNA-132在小胶质细胞中也起作用，可以影响神经炎症。下一步是检查在阿尔茨海默氏症小鼠模型中增加神经元和小胶质细胞中的microRNA-132是否有任何实际效果。这同样适用于我们使用的人类细胞系。在这项研究中，我们只使用了健康的对照细胞系，但我们将在阿尔茨海默氏症细胞系中进行进一步的测试，看看是否有任何影响。”

终极目标

“最终目标是增加阿尔茨海默病患者体内的microRNA-132，作为一种治疗策略。目前，我们在阿尔茨海默氏症小鼠身上使用病毒(含有microRNA)，这种病毒可以通过静脉注射直接进入静脉。这使得最终将这种策略转化为临床更容易，因为我们正在使用一种理论上也可以注射到手臂上的病毒。除了阿尔茨海默氏症，还有其他神经退行性疾病也表现出相同的microRNA减少。因此，这些结果也可能与其他疾病有关。”

Hannah Walgrave, Amber Penning, Giorgia Tosoni, Sarah Snoeck, Kristofer Davie, Emma Davis, Leen Wolfs, Annerieke Sierksma, Mayte Mars, Taofeng Bu, Nicola Thrupp, Lujia Zhou, Diederik Moechars, Renzo Mancuso, Mark Fiers, Andrew J.M. Howden, Bart De Strooper, Evgenia Salta. microRNA-132 regulates gene expression programs involved in microglial homeostasis. iScience, 2023; 26 (6): 106829