预防肥胖的糖尿病人肝癌发生的新思路以及AAV基因治疗的新问题

　　

　　6月5日，国际学术期刊EMBO Molecular Medicine在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组题为“AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway”的研究论文。该研究发现腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，口服泼尼松龙(Prednisone)或靶向Pebp1信号通路可以有效缓解AAV导致肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤及肝脏程序性坏死。该研究工作对于预防肥胖的糖尿病人的肝癌发生以及对于评估AAV基因治疗的安全性都有非常重要的指导意义。

　　肥胖和糖尿病是非常常见的代谢性疾病，并且都存在肝癌高发风险，原因不明。有文献报道，腺相关病毒在人群中感染率高达30-80%，并且被广泛应用于基因治疗，但是其安全性问题存在一定的争议。

　　为了探究AAV感染是否会导致肥胖或糖尿病小鼠肝损伤并进而诱发肝癌，研究人员首先对遗传性肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)尾静脉注射了AAV，发现AAV的注射可导致db/db小鼠肝损伤、肝脏程序性坏死及肝癌发生。通过构建链脲霉素诱导的正常体重高血糖小鼠，高脂饮食诱导的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，进一步验证了AAV注射仅会导致肥胖的高血糖小鼠的肝脏程序性坏死和肝癌发生，但在正常体重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中没有相应的作用。为了寻找可能的预防或治疗方案，筛选研究发现喂食泼尼松龙能够有效缓解AAV注射导致的肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤和肝脏程序性坏死。

　　通过转录组学分析和动物实验验证，发现在肥胖的糖尿病小鼠肝脏中高表达的基因Pebp1介导了AAV注射导致的糖尿病和肥胖小鼠肝损伤及肝脏程序性坏死，进一步发现其下游的Tbk1也介导了该过程。在细胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信号通路能够缓解炎症和程序性坏死。

　　综上所述，该研究表明AAV感染能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝损伤、肝脏程序性坏死和肝癌，而泼尼松龙治疗或靶向Pebp1信号通路都能缓解炎症和程序性坏死。这些研究结果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌发生的关键危险因素，肥胖的糖尿病人如果能进行AAV感染检测并进行适当干预，将有望大大降低这些人群的肝癌发生风险。同时该研究也提示，肥胖的糖尿病人如果进行AAV基因治疗，必须采取适当的配套治疗措施以避免病人出现比较严重的肝功能损伤、坏死甚至肝癌。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士生程雅兰、博士生张振通为该论文共同第一作者，翟琦巍研究员为该论文通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、上海领军人才项目、中国博士后科学基金和上海市超级博士后激励计划等资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

　　论文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217230

图：重组腺相关病毒(rAAV)注射导致肥胖的高血糖小鼠肝脏程序性坏死和肝癌发生。腺相关病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，但正常小鼠、体重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠没有相应的现象。泼尼松龙(Prednisone)治疗或抑制Pebp1-Tbk1信号通路可有效抑制腺相关病毒的作用。