CRISPR研究确定了许多有希望的多发性骨髓瘤治疗靶点

　　

               

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丹娜-法伯癌症研究所的一项新研究已经确定了116个基因是多发性骨髓瘤的关键分子脆弱性。这些基因中的大多数都是发现这种疾病新疗法的潜在线索。这项研究发表在《Nature Cancer》杂志上。

多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血癌，它会影响体内产生抗体的浆细胞。为了确定线索，研究小组研究了来自多发性骨髓瘤和大量非多发性骨髓瘤肿瘤类型的细胞系。他们利用CRISPR逐个禁用每个细胞系中的基因，确定了对多发性骨髓瘤细胞存活至关重要的基因，但对其他细胞系的癌细胞则不那么重要。

虽然这些发现指出了骨髓瘤治疗的一系列潜在靶点，但它们也提出了一种不同的一般靶向治疗方法——即治疗针对那些独特的功能脆弱性，这些功能脆弱性将个体类型的癌症与所有其他癌症区分开来，而不管这些脆弱性是否由基因突变引起。

“发现这么多新的、被低估的候选目标是非常令人兴奋的，”丹娜-法伯研究人员Constantine Mitsiades博士说，他是这项研究的负责人。“我们正在积极努力，确定其中哪些可以作为多发性骨髓瘤的新治疗干预措施的目标。”

定义功能性漏洞，区分不同类型的癌症

近二十年来，寻找候选药物靶点的主要方法是从寻找与癌症相关的突变或过度表达的基因开始的，并将其与各自的正常细胞进行比较。这些技术导致了靶向癌症治疗，使许多患者受益。

然而，在这项研究中，研究人员试图确定区分骨髓瘤与其他癌症的独特功能脆弱性-不需要突变或改变。

“这项研究强调了基因对骨髓瘤细胞的选择性至关重要，”Mitsiades说。“如果关闭一个基因会对多发性骨髓瘤细胞造成重大损害，而不是对所有或大多数其他细胞类型造成损害，那么我们已经发现了一些重要的东西。”

该团队依靠多种分析工具来缩小这些对多发性骨髓瘤细胞优先必需的重要基因的列表。这些基因包括制造控制哪些基因被激活或浆细胞中蛋白质如何分泌的分子的基因，以及许多其他以前被认为对骨髓瘤或大多数其他癌症的生物学不重要的基因。该团队还在动物模型中证实了这些基因中的大部分对多发性骨髓瘤细胞是必需的。

这种发现新治疗靶点的方法是与麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所合作完成的，与之前的研究相比，发现了一组几乎全新且独特的潜在多发性骨髓瘤细胞脆弱性。例如，在鉴定的116个基因中，只有少数是在早期寻找导致多发性骨髓瘤的突变或改变的研究中发现的。

“这是针对特定癌症的靶向治疗思路的转变，”Mitsiades说，“我们不是针对更频繁突变或表达水平更高的基因，而是考虑对这种特定癌症类型具有更重要功能的分子靶标。”

针对多发性骨髓瘤功能脆弱性的过去和未来

在这项研究中发现的一些基因已经是多发性骨髓瘤的已知药物靶点。例如，多发性骨髓瘤药物沙利度胺(及其衍生药物)可降解由IKZF3和IKZF1基因制造的蛋白质，这是十年前由丹娜-法伯医学肿瘤学主席Benjamin L. Ebert医学博士和诺贝尔奖获得者William G. Kaelin医学博士，哈佛医学院和丹娜-法伯医学教授共同发现的。这两个基因出现在米西亚德斯的名单上。

“在我们的研究中，已经被认为是多发性骨髓瘤的重要治疗靶点而不是大多数其他癌症的分子成为骨髓瘤的首选靶点，这令人放心，”Mitsiades说。“它有力地支持了我们发现的其他线索的价值。”

针对多发性骨髓瘤而不是大多数其他癌症类型的分子的治疗方法可能还有另一个优势。它们也不太可能伤害与其他癌症类型相对应的正常组织。反过来，这可能意味着严重副作用的可能性更低。此外，它们对许多多发性骨髓瘤患者也有效，因为他们的肿瘤细胞不需要有特定的突变才能对这种治疗产生反应。