Nature子刊：哪种蛋白质复合物介导了肠道自身炎症保护

　　

               

损伤后12天，肠上皮细胞中缺乏NLRP10炎性体的小鼠(下)结肠内壁的炎症比对照组(上)严重得多

魏茨曼科学研究所Eran Elinav教授实验室的一项新研究从以色列和阿拉伯联合酋长国之间的和平协议中得到了意想不到的推动。在达成这项协议之后，Elinav应邀参加了在迪拜举行的一次科学会议。在去参加会议的路上，他和德国免疫学家Eicke Latz教授共乘一辆出租车，得知他们在互不知情的情况下一直在研究同一个主题。“Latz教授告诉我他正在研究的一种惊人的蛋白质复合物，我告诉他我的实验室正在研究完全相同的复合物，”Latz回忆道。“我们开始以一种帮助双方填补缺失部分的方式交换意见。”

让两个研究小组都着迷的复合体是一种新型的炎症小体，它是一种花状的蛋白质束，可以作为免疫系统的“烟雾探测器”，提醒免疫系统感染或组织损伤。不像你厨房里的烟雾探测器，这些都是针对每个威胁重新组装的。一旦识别出危险，它们就会引发一种叫做细胞因子的炎症化学物质的大量产生，然后通过杀死感染或受损的细胞来最大限度地减少组织损伤。

当探测器不能正常工作时，这种保护性炎症反应就不能正常运行，结果可能是不受控制的炎症导致疾病。因此，对炎性小体功能的深入了解可能有助于开发针对各种炎症性疾病的新疗法。这就是为什么Elinav的团队开始寻找一种新的炎性体。事实上，Elinav对这个话题一直很感兴趣。在他的博士后研究期间，他发现了一种新的炎性小体，这是第一个被发现的:NLRP6。它主要存在于肠道上皮细胞——构成肠道内膜的细胞——而当时已知的五种炎性小体都在免疫细胞中起作用。

每一种炎性小体都是为了检测不同类型的威胁而设计的，确保反应既快速又精确。例如，一些炎性小体会在不应该出现DNA的地方发现DNA，也就是说，在细胞质中，DNA可能是细菌、病毒或真菌感染的迹象，或者是细胞受到非感染性压力的迹象。

寻找另一种新的炎性体始于一个谜。炎性小体依赖于属于同一家族的传感蛋白，但根据它们识别的威胁类型，它们之间存在一定的差异。传感蛋白家族的一个成员，NLRP10，让科学家们感到困惑，因为它看起来像是位于炎症小体的核心——除了它缺少一个在其兄弟姐妹中发现的关键传感单元。烟雾探测器缺少传感元件就无法工作。科学家们对NLRP10蛋白在人体中可能发挥的作用感到困惑。

Elinav的团队由埃利纳夫博士领导。他们发现小鼠的心脏、皮肤和肠道内壁都表达NLRP10蛋白。通过制造肠道细胞中缺乏NLRP10的基因工程小鼠，并在一系列不同的实验中将它们与普通小鼠进行比较，研究人员能够证明NLRP10能够形成一种以前未知的炎性体。这表明，尽管缺乏经典的传感单元，NLRP10蛋白具有其他检测能力。

科学家们随后揭示了NLRP10炎症小体的作用机制，表明它专门感知线粒体的损伤，线粒体是细胞的发电厂，是感染或组织损伤中最先受到伤害的细胞器之一。当许多细胞的线粒体被破坏时，NLRP10炎性体接收到危险信号，触发局部免疫反应，导致这些细胞死亡。

但也许最重要的是，研究人员表明NLRP10炎症小体可能在预防炎症性肠病中发挥作用。这种疾病开始于由自我毁灭的自身炎症过程引起的肠道内膜损伤。然后，肠道微生物(统称为微生物组)与肠道正常无菌的部分接触，从而引发强烈的有害炎症反应。除非立即得到控制，否则这种反应会对肠道造成严重损害。

在这项发表在《Nature Immunology》杂志上的研究中，研究人员表明，在结肠内壁缺乏功能性NLRP10炎症小体的小鼠，在结肠内壁受损时，比对照组小鼠更有可能患上严重甚至致命的炎症性肠病。这显然是因为没有NLRP10，治愈过程的第一步——控制和消除最初的伤害——未能发挥作用。

与此同时，对皮肤组织进行生化研究，得出了相似的结论，表明NLRP10炎性小体可以感知皮肤细胞中线粒体的损伤，并表明这种新发现的传感器的故障可能在炎症性皮肤病中起作用。

Elinav说:“这一发现为我们理解上皮细胞作为真正的免疫细胞的功能提供了一个关键的组成部分，上皮细胞提供了一个活跃的、高度调节的第一层保护，抵御外来威胁。下一步是找出这种新的炎性体在人类身上的作用方式是否与在小鼠身上一样。然后，我们可能能够创造一种药物来激活它，从而加速愈合或防止皮肤或肠道炎症性疾病对组织的损害。”