人体处理和修复DNA损伤的极其复杂和高度进化的系统

加州大学圣地亚哥分校的科学家开发了一种交互式软件，使科学家能够更好地研究DNA损伤反应。

　　

   

   

图像:对DNA损伤和修复概念的艺术渲染。许多疾病与影响基因组完整性和细胞正常功能和分裂能力的改变有关或由这些改变引起。一种被称为DNA损伤反应的过程已经进化到修复错误和突变。研究人员绘制了一幅新的地图，更全面地反映了这一过程的复杂性。

资料来源:美国国立卫生研究院

在2023年5月22日出版的《细胞系统》杂志上，由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的一个多元化的科学家团队绘制了一幅新的图谱，描绘了人体处理和修复DNA损伤的极其复杂和高度进化的系统——DNA损伤是许多疾病的原因和后果。

由压力和其他因素引起的DNA损伤和复制错误在疾病中起着重要作用，是癌症和其他疾病的标志。为了维持基因组的完整性并支持正常功能和健康，细胞进化出了一个复杂的细胞周期检查点网络和DNA损伤修复工具，统称为DNA损伤反应(DDR)。

DDR缺陷与许多疾病有关，包括由DNA不稳定、错误重复、重排和突变引起的癌症和遗传性神经疾病。相反，更好地了解DDR如何起作用以及为什么有时会失败，为治疗或治愈相同的疾病提供了新的治疗机会。

“当然，持续的挑战是，DDR是一个极其复杂的系统，涉及数百种不同的蛋白质以不同的方式组装，以解决不同的问题，”资深作者Trey Ideker博士说，“在你了解DDR的工作原理之前，你无法解决它的问题。”

在这篇新论文中，Ideker及其同事在阐明DDR的复杂性和功能方面迈出了重要一步，绘制了DDR中蛋白质组装的多尺度图。

与早期的地图不同，早期的地图基于发表的科学文献，其中包括相互矛盾的发现或倾向于只关注已充分研究的机制，新的参考地图采用亲和纯化质谱法和广泛收集的多组学数据来开发更全面的图片:109个组装中的605种蛋白质的层次组织，捕获了典型的修复机制，并提出了与细胞内应激，运输和染色质功能相关的新的ddr相关蛋白质。

多组学是一种新的方法，在分析过程中将不同组学组的数据集结合起来，以创建对整个系统和生物体更完整和细致的理解。

细胞包含不同种类的分子过程:基因组学、转录组学、蛋白质组学等。这些“组学”分子过程中的每一个都涉及数千个基因、转录本或蛋白质之间的相互作用。为了弄清楚这种复杂性，科学家们倾向于采取简化主义的观点，一次一个地研究组学。

相比之下，系统生物学同时和整体地考虑分子过程，使用机器学习和其他工具来评估不同分子过程在多大程度上通知任何给定的相互作用，以及整个系统和网络如何工作。机器学习描述的是能够在不遵循明确指令的情况下学习和适应的计算机系统。它是人工智能的一种应用。

“规模不断扩大的实验屏幕正在捕捉人类细胞中基因或蛋白质之间的相互作用，往往超出了文献中所描述的范围。原则上，它们可以用来创建数据驱动的DDR地图，”第一作者Anton Kratz博士说，他以前是Ideker实验室的研究科学家，现在在日本东京的系统生物学研究所工作。

但筛查也带来了挑战，因为不同的形式可能会孤立地测量分子过程，错过一些只有在某些压力或条件下才会出现的相互作用。为了解决这些挑战，研究人员测量了以21个关键DDR因子为中心的新的蛋白质-蛋白质相互作用网络，这些因子有或没有DNA损伤。他们开发了一种机器学习方法，将新数据与现有数据结合起来，并进行统计分析，显示结果显著地影响了最终的地图。

“对我来说，有两件事最具启发性，首先，地图上有大量的新蛋白质。根据我们的数据驱动范式，地图中包含的大约50%的蛋白质没有包括在这里考虑的文献策划的地图中，这证明了数据驱动的方法来构建地图。

“其次，与此相关的是，加入DDR并不是一个二元事件，而是一个连续体(我们量化了这个连续体)，延伸到压力、运输和染色质功能。”

研究人员已经创建了交互式软件，使其他科学家能够研究特定兴趣的蛋白质和DDR相互作用。克拉兹说，科学家们还可以将该图谱用作可见机器学习系统的一个组成部分，这可能会阐明更大的问题，比如DDR在基因型(个体有机体的遗传构成)到表型(个体基因型与环境相互作用产生的特征)的转变中是如何相关的。例如，药物或毒素暴露如何改变DDR。