PNAS：疼痛信号是如何发生在细胞内部而不是表面的

　　

   

   

图片:神经激肽-1受体从核内体发出信号

根据纽约大学牙科学院疼痛研究中心的研究人员领导的一项新研究，改变抗恶心药物的化学性质可以使其进入细胞的内部隔间，并提供持久的疼痛缓解。

这项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究阐明了疼痛信号是如何发生在细胞内部而不是表面的，强调了对能够到达细胞内受体的药物的需求。

G蛋白偶联受体(gpcr)是一个调节体内许多过程的大家族蛋白，是临床上三分之一的药物的靶标。这些受体的一个子集在疼痛中起着重要的作用，包括神经激肽-1 (NK1)受体，它被一种叫做P物质的传递疼痛的神经肽激活。

fda批准了几种针对NK1受体的药物，用于预防化疗或手术引起的恶心和呕吐。科学家们此前曾希望NK1受体将成为治疗疼痛的一个有希望的靶点，但在20世纪90年代和21世纪初的临床试验中，针对该受体的药物未能控制疼痛。

靶向NK1受体的药物可能对疼痛无效的一个原因是，大多数药物阻断了细胞表面的受体。然而，纽约大学疼痛研究中心的研究人员已经表明，GCPRs不是从细胞表面发出疼痛信号，而是从细胞内称为核内体的隔室发出。

纽约大学牙科学院分子病理生物学教授兼主席、该研究的资深作者Nigel Bunnett说:“内体中持续的信号传导对于参与慢性疼痛的痛觉神经元的高兴奋性是必要的。”“因此，治疗疼痛可能需要开发一种药物，这种药物可以穿透细胞，保留在内体中，并破坏细胞内的信号。”

在美国国家科学院院刊的研究中，研究人员专注于两种药物，阿瑞吡坦和奈妥吡坦，这两种药物都是用于预防恶心和呕吐的NK1受体拮抗剂。在实验室中研究NK1受体有临床可用的药物靶向受体的好处，但也带来了挑战，因为小鼠和人类的NK1受体存在很大差异。为了克服这个问题，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其表达人类NK1受体。

Bunnett和他的同事先前已经证明，将阿瑞吡坦包裹在纳米颗粒中可以将药物递送到核内体以阻断疼痛，但在这项研究中，阿瑞吡坦在细胞研究中只是短暂地破坏了核内体信号，并在短时间内停止了小鼠的疼痛。

对第二种药物尼妥吡坦进行改良，则更有希望。研究人员改变了药物的化学性质，使其更有能力穿透细胞的脂质膜。他们还在酸性环境中改变了分子上的电荷，这样一旦药物进入内核体的酸性环境，它就会被困在里面并积累起来。

这些变化使得修饰后的netpitant可以很容易地穿透细胞到达核内体，阻断核内体中NK1受体的信号传导，并在细胞中产生更持久的作用。与阿瑞吡坦和常规形式的尼妥吡坦相比，改变后的尼妥吡坦对小鼠的镇痛效果更强、更持久。

在另一项实验中，研究人员研究了细胞外膜而不是细胞内具有不同类型的NK1受体的小鼠。这些小鼠比细胞内含有人类NK1受体的小鼠对疼痛的抵抗力更强，这说明了内体在疼痛信号传递中的重要性，以及能够穿透细胞的治疗的必要性。

研究人员正在继续这项研究和其他动物模型的研究，以开发阻断内体GCPRs的疼痛新疗法。

“虽然我们关注的是神经激肽-1受体，但我们的发现可能适用于许多g蛋白偶联受体，因为它们中的许多在细胞内显示持续的信号，因此需要能够进入细胞并阻断内体受体的药物，”Bunnett说。

文章标题

Therapeutic antagonism of the neurokinin 1 receptor in endosomes provides sustained pain relief