Cancer Cell：这种高侵袭性的卵巢癌可分为三种状态

近日，芬兰赫尔辛基大学等机构的研究人员根据克隆异质性和活跃通路的差异，将高级别浆液性卵巢癌分为三种状态。这些结果于5月18日发表在《Cancer Cell》杂志上，有望对卵巢癌患者进行个性化治疗。

　　

在欧洲，每年有超过4万名女性死于卵巢癌。卵巢癌是一种异质性很强的疾病，这使得研究和治疗异常困难。高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是卵巢癌的一种亚型，预后特别差。几乎所有患者都在几年后复发，导致五年存活率低于40%。

多年来，研究人员一直怀疑，HGSC患者的复发率高是因为肿瘤含有遗传上异质性的克隆。不过，这种肿瘤异质性是否存在于所有患者身上，以及肿瘤的异质性水平如何，目前还不大清楚。

近日，芬兰赫尔辛基大学等机构的研究人员根据克隆异质性和活跃通路的差异，将HGSC分为三种状态。这些结果于5月18日发表在《Cancer Cell》杂志上，有望对卵巢癌患者进行个性化治疗，也有助于阐明为什么大多数患者对化疗产生耐药性。

在这项研究中，赫尔辛基大学的博士后Jaana Oikkonen及其同事采集了148名HGSC患者的510份治疗前和治疗后样本，并利用全基因组测序数据来研究进化状态、轨迹和通路。他们还分析了这些样本中的突变和转录组数据。

根据基因组、通路和表型的差异，他们将治疗前的样本分为三个不同类型：进化（evolving）、维持（maintaining）和适应（adaptive）状态。作者指出，这三种进化状态的特点有着不同的时间顺序，并与不同的信号通路相关。

研究人员指出，进化状态被认为是进化过程中最年轻的状态，表现出MAPK和ERBB2信号通路的异常。在这种状态下，癌症只表现出几个亚克隆，并在治疗中表现出最好的应答，正如治疗后样本所显示的。

适应状态是三种状态中进化程度最高的。在这种状态下，各种信号级联反应，包括NOTCH和WNT通路，都受到影响。

然而，维持状态的肿瘤是最隐蔽的。这种状态的肿瘤在PI3K/AKT通路上存在异常，并有多个亚克隆，其频率在不同转移部位之间保持相似。此外，作者指出，与其他两种状态相比，携带这种状态肿瘤的患者最快复发。

第一作者、赫尔辛基大学的Alexandra Lahtinen表示，这些结果表明，当肿瘤发生转移时，采集多个部位的肿瘤样本可能很重要，有助于确定哪种靶向疗法对患者效果最好。

此外，研究人员还开展了nested通路分析，它在通路水平上检测不同进化状态之间的突变关系，以鉴定发生变化的通路。这项分析显示，肿瘤可从进化状态直接过渡到适应状态，也可以经过维持状态，而前者有着更好的存活率。

在随后的实验中，研究人员在五个癌症类器官上使用PI3K抑制剂，并强调抑制剂alpelisib可能会带来良好的效果，这种抑制剂目前正在进行III期临床试验，以评估它与olaparib联合治疗对铂类耐药的卵巢癌患者的效果。

Lahtinen表示，研究团队希望对更多的治疗后样本开展研究，以了解化疗如何影响三种状态下的肿瘤。

原文检索

Evolutionary states and trajectories characterized by distinct pathways stratify patients with ovarian high grade serous carcinoma