江鹏课题组与合作者揭示肿瘤来源延胡索酸的免疫抑制功能

　　

肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫有重要的调控作用。目前其潜在的机制还不清楚，也鲜有报道以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。

2023年5月12日，清华大学生命学院江鹏课题组, 与武汉科技大学祝海川课题组和北京大学张新祥课题组合作，在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上以Article的形式发表了题为肿瘤细胞来源的延胡索酸抑制肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能（Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8⁺ T cells in the tumor microenvironment）的研究论文，揭示了肿瘤细胞来源的延胡索酸通过调控肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞的活性和效应能力，抑制抗肿瘤免疫。并且，提高微环境中延胡索酸的水解能够有效增强CAR T细胞的抗肿瘤治疗效果。

在本项工作中，研究人员揭示了肿瘤通过特异性缺失或降低表达延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH）抑制肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的激活和功能，从而促进肿瘤生长。进一步研究表明，肿瘤细胞中FH的缺失会使其代谢底物延胡索酸在微环境中积累，并琥珀酸化TCR信号通路中关键激酶ZAP70的C96和C102位点，抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，阻断CD8⁺ T细胞的激活和抗肿瘤免疫功能。预临床实验研究表明，提高FH的表达可水解延胡索酸，增强抗CD19肿瘤的 CAR T疗效。

该项工作发现了肿瘤通过调控微环境而帮助其逃逸免疫杀伤的新机制，证明了FH及其代谢底物延胡索酸在调控TCR信号激活中的关键作用，揭示了肿瘤微环境中延胡索酸的积累可能是CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的代谢障碍，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。

清华大学生命学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授以及北京大学张新祥教授为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院博士后程洁、清华大学生命学院2019级博士生严金鑫、北京大学化学与分子工程学院博士后刘莹和武汉科技大学生命科学与健康学院2021级博士研究生史江舟为本文的共同第一作者。清华大学生命学院龚海鹏教授及王浩宇同学为该研究提供了结构数据分析帮助。武汉科技大学张同存教授，北京大学周颖琳副教授和清华大学孟宪斌博士对该工作给与了帮助。该研究得到国家自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心和博士后科学基金的经费支持。本研究得到了清华大学动物中心，代谢质谱分析平台和流式分选平台的大力支持。

图1. 肿瘤细胞通过积累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信号通路，阻断CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00171-7