一个突变如何导致毁灭性的神经系统疾病

　　

6型发作性共济失调是一种罕见的神经系统疾病，仅影响全球少数个体。它会导致肌肉协调性的暂时丧失，是由一种突变引起的，这种突变改变了负责在神经细胞膜上运输神经递质谷氨酸的蛋白质中的一个氨基酸。

患有共济失调的人会失去对肌肉的控制，从而导致运动和言语困难。在各种形式的共济失调中，发作性6型共济失调(EA6)是一种特别罕见的疾病，其特征是发作性肌肉控制丧失。目前，在世界范围内，只有少数人(包括荷兰的一个家庭)被确定患有EA6，已知患者总数仅为十几人。

来自荷兰格罗宁根大学的科学家们已经发现了这种突变导致这些细胞功能失调的机制。他们的研究结果最近发表在《Nature Communications》杂志上。

Albert Guskov教授是《Nature Communications》杂志上一篇关于神经细胞中谷氨酸转运蛋白单一突变影响的论文的主要作者。这种突变导致6型神经系统疾病发作性共济失调。

众所周知，EA6是由单一突变引起的，但这种突变如何产生如此巨大的影响迄今仍是一个谜。结构生物学家Albert Guskov解释说:“这种蛋白质通过神经细胞的膜运输谷氨酸。”这种蛋白质被插入细胞膜，突变将一个螺旋跨膜结构域中的脯氨酸氨基酸变成精氨酸。

“螺旋中的脯氨酸通常会引起扭结，”Guskov解释说。“如果脯氨酸变成精氨酸，我们预计这种扭结会消失。为了验证这一点，我们研究了突变蛋白的结构。” 

由于人体运输蛋白很难在实验室中进行研究，Guskov和他的同事使用了古细菌(一种古老的单细胞生物)中的类似蛋白质。

Guskov解释说:“这种古菌蛋白在整个进化过程中一直保存得很好，我们从以前的工作中知道，它是人类运输蛋白的一个很好的模型，尽管它运输的是天冬氨酸而不是谷氨酸。”

利用低温电子显微镜观察放置在脂质纳米盘中的正常蛋白和突变蛋白，研究小组能够将突变蛋白的形状与正常蛋白的形状进行比较。在之前的研究中，研究小组已经证明，部分蛋白质在细胞膜上上下移动，就像电梯一样。他们的假设是，这种突变会导致蛋白质中的跨膜扭结消失，从而改变蛋白质的形状，阻止电梯运动。

然而，事实并非如此。Guskov:“令我们惊讶的是，扭结仍然存在。”        

然而，突变确实影响了蛋白质的功能。“与正常蛋白质相比，这种蛋白质的运输速率降低了两倍。”此外，在天冬氨酸的运输过程中，蛋白质短暂地形成了一个阴离子通道。“而在突变蛋白中，离子转运率提高了三倍。”

恶劣的后果

不知何故，取代脯氨酸的精氨酸并没有改变转运蛋白的形状，但确实影响了它的功能。因此，研究人员进行了分子动力学模拟，显示了蛋白质的氨基酸与其周围环境的所有相互作用。“我们注意到，在精氨酸氨基酸和膜脂质之间形成了盐桥。”这种盐桥是分子间相互吸引的一种形式，它似乎减缓了蛋白质升降机部分的运动。

Guskov:“如果这个升降机移动得更慢，它解释了天冬氨酸运输的减少，但它也意味着瞬态离子通道保持开放的时间更长，从而使更多的阴离子通过。”在人类神经细胞中，这将导致神经递质谷氨酸的运输减少，并增加阴离子失衡。这些发现解释了这种突变是如何引起共济失调的。“两者都会对神经细胞的功能造成非常严重的后果。”

问题

然而，没有简单的方法来补救突变的影响。Guskov:“此外，这种转运体遍布全身，所以任何影响它的药物都可能产生严重的副作用。”此外，由于只有少数患者，没有制药公司会投资治疗。“虽然可能会有更多的病人。由于它是一种间歇性疾病，症状可能很轻微，许多人可能没有意识到它。他们只是习惯了一次几天的不适，就像偏头痛患者一样。”

对于科学界来说，这些发现提出了许多有趣的问题。Guskov:“这种蛋白质在整个进化史上一直保存得很好。那么，为什么会出现这种短暂的阴离子通道，它是否对古细菌如此有益，以至于随着时间的推移，它会被带到我们自己的神经元中呢?这就是我们想要了解的。”

参考文献:

Mutation in glutamate transporter homologue GltTk provides insights into pathologic mechanism of episodic ataxia 6