有问题的蛋白质是癌症研究的主要焦点。基因突变或改变基因表达方式的基因组异常最终会产生以无数方式影响细胞的异常蛋白质。这可能包括帮助细胞不受控制地生长和增殖——这是癌症的标志。研究人员治疗癌症的方法是在这些蛋白质产生之前在基因水平上阻止它们，或者通过阻断或从细胞中移除它们。然而，有效地做到这一点有许多挑战。
锁定特定遗传缺陷的靶向治疗已经在多种癌症中产生了巨大的兴奋，特别是在治疗选择有限的侵袭性癌症中。然而，这些疗法可能产生的戏剧性反应可能不会持久。耐药性，即癌细胞找到一种方法来规避治疗的特定效果，是困扰靶向治疗领域的一个问题。
此外，蛋白质在细胞内相互作用，可能有许多不同的作用。因此，在复杂的细胞网络中，弄清楚哪些蛋白质的哪些功能是问题所在，以及它们是否可以被移除，是一个重大挑战。
科学家们需要的是像外科医生挥舞手术刀一样精确地从细胞中去除有问题的蛋白质的能力——去除异常的蛋白质，同时保留细胞的其余部分。圣犹达大学的科学家们正在利用最新的化学技术，以一种有针对性的方式降解蛋白质，从而将它们从细胞中移除。
这些药物被称为蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras, PROTACs)，它们通过一种靶向机制发挥作用，使蛋白质靶点接近E3泛素连接酶，这就像建筑工人使用喷漆在建筑物上标记要被破坏的建筑物一样。然后，目标蛋白质被细胞处理不需要的蛋白质的自然机制降解(把它想象成细胞的垃圾处理)。
这种针对癌症中难以靶向的蛋白质的优雅解决方案已经在临床上用于治疗一种叫做多发性骨髓瘤的成人癌症很多年了——尽管它作为PROTAC的作用在当时并不受欢迎。沙利度胺是一种治疗多发性骨髓瘤的有效药物，但在2015年，科学家们对这种药物有了更深入的了解，因为它被发现可以降解目标IKZF1。这一认识导致了对靶向蛋白质降解领域的兴趣激增。这种治疗方法在儿科获得了广泛的关注，圣犹达的科学家们在儿童白血病和实体肿瘤方面进行了开创性的研究。
LCK靶向PROTAC治疗高危白血病
对于患有高危血癌T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的儿童，迫切需要更有效的治疗方法。由St. Jude药学和制药科学与肿瘤学部门的共同通讯作者Jun J. Yang博士领导的先前研究表明，LCK蛋白是44%的T-ALL儿童的重要药物靶点。这项研究发表在《Nature Cancer》杂志上，证明了使用达沙替尼治疗LCK的可行性。不幸的是，用达沙替尼治疗的癌细胞有时会产生耐药性。为了解决这个问题，科学家们开发了一种针对LCK的PROTAC，并在《Science Translational Medicine》上发表了他们的研究结果。
“设计一种蛋白质的小分子抑制剂就像用钥匙撬锁一样，”Yang说。“当它保持完全正确时，效果很好，但如果药物消失，蛋白质将恢复其正常功能。PROTAC的方法是不同的。而不是阻断蛋白质目标，你已经炸毁了它，使它不再存在。”
共同通讯作者Zoran Rankovic博士使用一种新的E3连接酶导向基序苯基戊二酰亚胺开发了St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。事实证明，该基序优于PROTAC设计中常用的其他e3定向分子。研究人员之前在Angewandte Chemie上发表了苯戊酰亚胺的研究进展。
Yang、Rankovic等研究表明，SJ11646能有效地清除LCK蛋白，从而杀死LCK活化的T-ALL。他们的工作为开发其他基于降解的治疗方法提供了蓝图。
靶向EP300治疗神经母细胞瘤
研究人员还在开发用于治疗神经母细胞瘤等实体肿瘤的PROTACs。圣裘德和丹娜-法伯癌症研究所的科学家们开发了一种化合物，可以降解EP300，这种酶是儿童神经母细胞瘤细胞生存所必需的。发表在《Cancer Discovery》杂志上的这一发现证明了PROTAC治疗难以治疗的恶性肿瘤的有效性。
与许多其他儿科癌症一样，神经母细胞瘤没有明确的基因组靶点，因此研究人员扩大了研究范围，确定了147个神经母细胞瘤所需的候选基因。他们绘制了这些基因依赖之间的联系图，以找出网络中哪些节点是最重要的。他们的研究使他们找到了EP300，它与神经母细胞瘤生长所需的许多基因和相关蛋白质密切相关。
EP300和CBP酶在正常细胞中调节基因表达，并发挥一定的重叠作用。然而，许多神经母细胞瘤细胞只需要EP300。现有的以EP300为靶点的化合物具有毒性，因为它们同时靶向EP300和CBP。健康细胞通常需要其中一种才能存活。因此，科学家们制造了一种专门针对EP300的PROTAC。
“我认为protac就像去钓鱼。在你的鱼竿的末端有一个钩子，它附着在你的目标上，对我们来说就是EP300，”第一和共同通讯作者Adam Durbin博士说。“我们的化合物，JQAD1，钩住EP300，把它卷进细胞正常的蛋白质降解系统，就像把它拖进垃圾桶一样。”
JQAD1治疗破坏EP300，导致驱动神经母细胞瘤生长的关键增强子丢失，导致神经母细胞瘤细胞快速死亡，而没有困扰现有化合物的毒性问题。这可能是因为该化合物对CBP只有轻微的影响，CBP留在正常细胞中。
“除了这种分子的巨大临床潜力之外，我们的发现还揭示了基础生物学的其他奥秘，突出了以前被认为是多余的两种酶之间的差异，这项研究还表明，攻击像转录这样的一般过程可以产生惊人的、可容忍的治疗效果。”
把有问题的蛋白质扔进垃圾桶
随着PROTAC技术的不断进步，St. Jude的科学家们将继续研究这些令人兴奋的治疗方法，为对抗难以靶向的癌症提供重要的选择。St. Jude的科学家已经开发了PROTAC技术，用于各种其他目标，包括:
开发儿童癌症的新疗法将需要创造性的解决方案。在圣犹达，研究人员正在创造和实施新的PROTACs，以降解有问题的蛋白质，更有效地治疗癌症，从而突破可能的界限。
Rankovic说:“靶向蛋白质降解是一种新的化学生物学范式，对药物发现有很大的希望。”
