Rice大学：缓释疫苗/药物新技术

莱斯大学生物工程师Kevin McHugh的实验室里，显微镜载玻片上放置着一排空心微粒。这些颗粒装载了彩色染料，设计用于定时释放药物，并且足够小，可以通过标准的皮下注射针。

　　

不正确服用处方药的后果可能是毁灭性的，导致每年惊人的成本。据估计，仅在美国，死亡人数就超过10万人，住院人数高达25%，医疗费用超过1000亿美元。将药物封装在微粒中，随着时间的推移溶解和释放药物并不是一个新想法。

莱斯实验室开发的这项技术有可能提供长达数月的缓释药物和疫苗。由于莱斯大学生物工程师开发的新技术，缺少必要剂量的药物和疫苗的问题可能成为过去。这项最先进的技术使生产缓释药物成为可能。使用21世纪的方法开发了下一级封装技术，这种技术比其前身要通用得多。这项技术被称为PULSED(“均匀液化和密封封装药物的颗粒”的缩写)，它采用高分辨率3D打印和软光刻技术，生产出300多个无毒、可生物降解的圆柱体阵列，这些圆柱体小到可以用标准的皮下注射针头注射。这些圆柱体是由一种被称为PLGA的聚合物制成的，这种聚合物广泛用于临床医疗。

该研究发表在《先进材料》(Advanced Materials)网站上。McHugh和研究生Tyler Graf演示了四种将药物装入微柱的方法，并展示了他们可以调整PLGA配方来改变颗粒溶解和释放药物的速度——从10天到近5周不等。他们还开发了一种快速简便的密封钢瓶的方法，这是证明该技术既可扩展又能够解决药物缓释输送的主要障碍的关键一步。

非接触密封方法的关键发现部分是偶然发生的。之前的研究已经探索了将PLGA微粒用于时间释放药物封装，但事实证明，密封大量颗粒非常困难，生产成本被认为对许多应用来说是不切实际的。在探索其他密封方法时，Graf注意到，试图通过将微粒浸入不同的熔融聚合物中来密封它们并没有得到预期的结果。“最后，我怀疑是否有必要将微颗粒浸入液体聚合物中，”Graf说，他继续将PLGA微颗粒悬浮在热板上，使颗粒顶部熔化并自我密封，而颗粒底部保持完整，“第一批颗粒几乎没有密封，但看到这个过程是可能的，非常令人兴奋。”进一步的优化和实验结果表明，圆筒的密封一致且坚固，最终证明这是制作缓释药物胶囊的简单步骤之一。每个22×14圆柱体阵列大约有邮票大小，Graf把它们放在玻璃显微镜载玻片上。在装载了药物后，他将把一个阵列悬挂在热板上方大约一毫米的地方，停留很短的时间。“我只是把它翻过来，放在另外两个玻璃载玻片上，一端一个，然后设置一个计时器，不管密封需要多长时间。只需要几秒钟。”

目前药物包封方法所特有的剂量不均匀，在许多情况下，理想的情况是患者在整个治疗过程中体内的药物量相同。PULSED可以针对这种释放特征进行定制，也可以用于其他方面。

研究的通讯作者Kevin McHugh说：“这是慢性疾病治疗中的一个大问题，据估计，50%的人没有正确服用药物。有了这个，你只要给他们一次机会，他们就会在接下来的几个月里做好准备。我们正在努力克服的问题是‘一级释放’。常见的模式是很多药物在第一天就提前释放。然后在第10天，你得到的可能比第一天少10倍。如果有一个巨大的治疗窗口期，那么在第10天减少10倍的释放量可能仍然可以，但这种情况很少发生。大多数情况下，这真的是有问题的，要么是因为第一天的剂量使你接近毒性，要么是因为在以后的时间点少10倍，甚至少4或5倍，不足以有效。我们对这个特殊项目的动机实际上来自疫苗领域，在接种疫苗时，你通常需要在几个月内接种多剂疫苗。这在低收入和中等收入国家很难做到，因为医疗保健的可及性问题。当时的想法是，如果我们制造出具有PULSED释放的粒子会怎么样？我们假设这种核壳结构——你可以把疫苗放在一个可生物降解的聚合物外壳里的口袋里——既可以产生那种要么全有要么全无的释放事件，也可以提供一种可靠的方法来设定延迟释放的时间。”      

虽然PULSED还没有测试长达数月的释放延迟，其他实验室先前的研究表明，PLGA胶囊可以在注射后6个月释放药物。

在他们的研究中，展示了他们可以制造和装载直径在400微米到100微米之间的颗粒。这种尺寸可以使颗粒停留在它们被注射的地方，直到它们溶解，这对于在特定部位(如癌症肿瘤)输送大剂量或连续剂量的一种或多种药物是有用的。

McHugh说:“对于有毒的癌症化疗，你希望毒素集中在肿瘤中，而不是在身体的其他部位。人们已经在实验中做到了，将可溶性药物注射到肿瘤中。但接下来的问题是它扩散出去需要多长时间。我们的微粒会留在你放置它们的地方，我们的想法是让化疗更有效，并通过在需要的地方长期集中剂量的药物来减少副作用。”             

参考文献:“A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release” by Tyler P. Graf, Sherry Yue Qiu, Dhruv Varshney, Mei-Li Laracuente, Erin M. Euliano, Pujita Munnangi, Brett H. Pogostin, Tsvetelina Baryakova, Arnav Garyali and Kevin J. McHugh, 2 March 2023, Advanced Materials.