Nature Genetics：癌基因DNA环如何绕过了经典的遗传规律

肿瘤有时似乎有了自己的生命，以异常快的速度生长，或者突然对抗癌药物产生耐药性。这种行为通常被解释为癌症基因从细胞自身的染色体中分离出来，并以环状形式“自我淘汰”。到目前为止，人们对这些DNA环究竟是如何产生的以及它们是如何随着肿瘤的生长而继续发展的知之甚少。由一个国际研究小组现在利用一种新方法在神经母细胞瘤(一种癌症)中追踪这一途径。研究结果发表在《自然遗传学》杂志上

　　

   

   

神经母细胞瘤细胞的细胞核和染色体。DNA环呈黄色、绿松石色或洋红色。每种颜色都与不同的癌症基因有关。

肿瘤有时似乎有了自己的生命，以异常快的速度生长，或者突然对抗癌药物产生耐药性。这种行为通常被解释为癌症基因从细胞自身的染色体中分离出来，并以环状形式“自我淘汰”。到目前为止，人们对这些DNA环究竟是如何产生的以及它们是如何随着肿瘤的生长而继续发展的知之甚少。一个国际研究小组现在利用一种新方法在神经母细胞瘤(一种癌症)中追踪这一途径。研究结果发表在《自然遗传学》杂志上

DNA环被认为是癌症研究中最大的挑战之一，DNA环是一种微小的遗传物质环，数以百计地漂浮在细胞核周围，与染色体分离。它们于1965年首次被发现，至今仍给研究人员带来许多问题。这些环都是从哪里来的？它们的功能是什么？它们是如何影响细胞和整个生物体的？

有一件事是明确的:在儿童和成人患者中，近三分之一的肿瘤细胞内都有DNA环，而且这些肿瘤几乎都是高度侵袭性的。环状DNA，称为染色体外DNA (ecDNA)，当肿瘤对先前有效的药物产生耐药性时也经常涉及。世界各地的研究人员希望通过研究这种特殊形式的遗传信息，找到治疗癌症的新方法。然而，ecDNA并不总是对癌症生长有不利影响。有些环似乎也是无害的。

该研究的负责人Anton Henssen教授解释说,“为了区分危险和无害的DNA环，并能够追踪它们在肿瘤中的进化，我们必须一次一个细胞地观察组织”。Anton Henssen教授与他的团队一起，已经开发出一种技术，可以读取每个细胞现有DNA环的遗传密码。同时，它还能告诉我们哪些基因在环上是活跃的。Henssen说:“这让我们可以简单地计算出肿瘤中有多少细胞是特定环的家园。如果没有很多，那么这个环与癌症的生长没有高度相关。但如果它们数量很多，显然会给肿瘤细胞带来选择优势。”

哪些DNA环刺激肿瘤生长?

研究人员最初使用这种新方法对培养的神经母细胞瘤细胞中的所有DNA环进行快照。神经母细胞瘤是一种高度恶性的癌症，尤其常见于幼童。研究表明，没有两个癌细胞是相同的——一个可能有100个DNA环漂浮在周围，另一个可能有2000个。这些环的大小也有很大的不同，最小的环只包含30个遗传成分，而最大的环包含超过100万个遗传成分。

该研究的第一作者Rocío Chamorro González解释说:“大的DNA环上装载着源自细胞染色体的癌症基因。这种环状结构让它们绕过了经典的遗传规律，因此它们具有某种自主性。如果你愿意的话，这些癌症基因已经自我攻击了。我们才刚刚开始了解其后果。在我们的研究中，我们在许多神经母细胞瘤细胞中发现了大的DNA环，因此它们显然是促进细胞生长的。这些小环只是在孤立的情况下发现的，所以它们可能与癌细胞没有太大关系。”

一个癌基因的进化

为了了解ecDNA是如何首先产生并在肿瘤中进化的，研究小组的第二步是逐个细胞地分析儿科神经母细胞瘤。他们的发现表明，在这种情况下，已知的癌症基因MYCN首先从其起源染色体分离，并在肿瘤生长开始时形成环状。然后两个环合并形成一个更大的环，这个环继续失去一个较短的部分，然后是一个较长的部分。Henssen说:“最后一个环似乎是第一个赋予生长优势的，因为它是唯一一个出现在许多神经母细胞瘤细胞中的环。”“这表明，通过这些过程，癌症基因不仅变得独立，而且还在继续‘进化’。”

如果没有新开发的方法，这种对肿瘤内DNA环进化的深入了解是不可能的。研究小组现在计划用同样的方法重建更多癌症病例的发展阶段。研究人员希望这将使他们能够更好地区分危险和无害的DNA环。Henssen说:“我们的希望是，在未来，我们将能够通过观察DNA环，在单个病例中看到肿瘤是否具有特别的侵袭性。然后我们可以调整治疗方法。这就是为什么测试特定DNA环的预测能力是我们研究的下一个目标。”

文章标题

Parallel sequencing of extrachromosomal circular DNAs and transcriptomes in single cancer cells.