类器官揭开肝癌的奥秘

　　

纤维板层癌(FLC)是一种主要影响青少年和年轻人的肝癌。纤维板层癌每年影响五百万人中的一人，当然可以称之为罕见。存活率仍然很低。为了改变这种状况，迫切需要新的治疗方法。

微型肝脏的培养。荷兰科学家利用类器官模型和CRISPR-Cas9基因编辑技术来了解纤维板层癌(FLC)的生物学和遗传基础，FLC是一种罕见的儿童肝癌。他们的研究表明，不同的基因突变导致不同的肿瘤侵袭性，并确定肝细胞为可能的起源细胞。这些发现可以指导未来FLC的治疗。  

荷兰公主Máxima儿童肿瘤学中心和Hubrecht研究所的科学家们对纤维板层癌(FLC)的特征有了新的科学见解，FLC是一种罕见的儿童肝癌。他们的研究结果发表在今天的《Nature Communications》杂志上，可能有助于未来开发新的药物疗法。微型器官和“分子剪刀”系统CRISPR-Cas9使研究人员能够更好地了解肿瘤生物学和不同DNA变化的生物学后果。它还揭示了一种FLC肿瘤类型的可能起源细胞。

新型人类类器官模型

Benedetta Artegiani博士是公主Máxima儿童肿瘤学中心的研究小组负责人，她和Hubrecht研究所的研究员Delilah Hendriks博士共同领导了一项利用创新技术研究纤维板层癌的新研究。这使研究人员能够更好地了解FLC中不同突变的不同生物学后果，并研究肿瘤的生物学。我们需要这些新信息来理解肿瘤产生的原因，并确定更好治疗这种疾病的可能目标。Artegiani说:“在我们的研究中，我们使用了健康的人类肝脏类器官，即实验室培养的迷你肝脏。我们开发了一系列的类器官，它们都有不同的DNA变化，突变，这些都与FLC有关。我们使用DNA修饰技术CRISPR-Cas9改变了类器官的遗传背景，这种技术就像分子剪刀一样起作用。由于其罕见，没有很多肿瘤组织可用于研究。多亏了这项技术，我们才能够研究这种肿瘤类型。”

不同的基因突变导致不同程度的攻击性

Artegiani和Hendriks利用CRISPR-Cas9修饰蛋白激酶A (PKA)构建了肝类器官模型。PKA是一种复杂的信号蛋白，能够开启或关闭其他蛋白。这种“蛋白质开关”由不同的单元组成，每个单元由不同的基因编码。通过遗传变化改变不同单位的功能似乎是FLC发病的关键。

这些类器官含有所谓的突变融合基因DNAJB1-PRKACA。这种DNA变化在FLC肿瘤中很常见。Hendriks:“当重建类器官中的这种突变时，我们发现它确实能够反映我们在FLC患者中看到的肿瘤的多种特征。然而，这种单一突变对肝细胞的整体细胞和分子行为造成了相当轻微的影响。”

当他们引入另一组同样在FLC患者中发现的DNA变化时，情况完全改变了。Artegiani:“第二种背景不仅包含PKA基因之一PRKAR2A的突变，还包含一个名为BAP1的额外基因。在本例中，类器官表现出侵袭性癌症的典型特征。这表明不同的FLC基因背景导致不同程度的肿瘤侵袭性。”除此之外，BAP1和PRKAR2A DNA变化所导致的转化效果大大增强，使得细胞能够适应不同的环境。这可能解释了FLC肿瘤形成过程中细胞不受控制的生长。

研究人员得出结论，尽管PKA基因的突变至关重要，但它们可能不足以导致FLC的发展。Hendriks:“这些发现开启了寻找FLC肿瘤中与PKA突变一起发生的其他因素的可能性。这可能会被用于未来治疗这种儿童癌症的潜在方法。”

揭示纤维板层癌的细胞起源

为了能够开发新的治疗方法，了解癌症本身的生物学也是至关重要的。第一步是了解癌症起源于哪种细胞类型:起源细胞。了解特定基因缺陷在FLC起始和原始细胞中的重要性，对于了解肿瘤后来的行为方式至关重要。

然而，在研究过程中，这对FLC来说尤其困难。Artegiani说:“主要原因是这些肿瘤同时具有肝细胞和导管细胞的特征，这是肝脏中最重要的两种细胞。我们的类器官表明，PRKAR2A和BAP1的合作将原本健康的肝细胞转化为导管细胞，并增加了癌症干细胞的特征。这种将一种细胞类型转化为另一种细胞类型的过程称为转分化。这是一个特别有趣的现象，它可能发生在各种肿瘤中，这使得鉴定细胞的起源变得特别困难。然而，通过使用我们的模型，我们能够发现肝细胞可能是起源细胞。”

下一个步骤

总之，本研究极大地促进了对FLC的认识，并为进一步研究如何更好地治疗这种罕见的癌症类型铺平了道路。对遗传缺陷的了解可能会为患有这种疾病的儿童带来新的治疗方法。了解特定基因缺陷在FLC起始中的重要性，也有助于在未来更好地了解肿瘤的异质性和患者之间的反应。

参考文献:Organoid models of fibrolamellar carcinoma mutations reveal hepatocyte transdifferentiation through cooperative BAP1 and PRKAR2A loss