Science子刊：细胞在组织生长过程中如何受到环境的影响

我们身体的细胞与周围环境相互作用。研究人员现在已经详细研究了这种相互作用。随着时间的推移，他们希望利用这些发现来改进伤口愈合障碍和癌症的诊断和治疗。

　　

   

   

图像:细胞逐渐用新组织填充裂缝，从左边的顶端开始。生长前沿的肌成纤维细胞以橙色突出显示(显微镜图像)。

来源:Benn MC et al

胚胎是如何发育的?儿童如何成长，伤口如何愈合，癌症如何扩散?所有这些都与身体组织的生长有关。ETH教授Viola Vogel和她的高级助理Mario C. Benn的主要研究兴趣之一是详细了解这种增长。在他们的探索中，他们偏离了惯常的研究路径。很长一段时间以来，生物学是关于研究细胞和细胞内代谢过程的生物化学，通常不考虑它们的自然环境。相比之下，Vogel和Benn关注的是细胞外基质(ECM)，一种围绕身体细胞的纤维结构。这种基质是由细胞自身产生的，是所有组织的主要组成部分。

在身体细胞和纤维基质之间有许多不同的相互作用。近年来，越来越多的研究表明，并非所有这些相互作用都完全是生化的。事实上，有些是机械的或物理的。例如，细胞能够感知来自细胞外基质的机械刺激。

沃格尔和本恩与他们的研究团队一起，现在已经能够在体外复制组织生长，并详细研究这一过程。本恩说:“我们的研究结果强调了细胞和细胞外基质之间相互作用的重要性。”他希望这些发现能在医学上有所应用，比如预防伤口愈合障碍，或者治疗癌症和结缔组织疾病。

细胞转化

他们的研究集中于两种细胞类型:成纤维细胞和肌成纤维细胞。它们中的每一种对人体组织功能都很重要，而且每一种都可以转变成另一种。成纤维细胞存在于我们器官的结缔组织中，在那里它们确保细胞外基质不断更新并保持健康。如果发生损伤或需要组织生长，成纤维细胞会转化为肌成纤维细胞，这在伤口愈合和新组织生长中起着关键作用。肌成纤维细胞不仅产生大量的ECM，而且还足够强大，例如，可以将伤口中的组织拉到一起。

“在伤口愈合方面，肌成纤维细胞是我们的朋友，”本恩说。然而，一旦他们的工作完成，重要的是这些肌成纤维细胞变回活性较低的成纤维细胞。否则，这可能导致纤维化——疤痕组织的过度形成。肌成纤维细胞也存在于癌组织中。对于许多癌症，高水平的这些细胞与不良预后有关。

三维矩阵

当肌成纤维细胞恢复成纤维细胞时，发生的生化过程是已知的。然而，很少有研究解释外基质是如何影响这种细胞转化的。“使用传统的细胞培养方法，细胞在培养皿中生长平坦。这导致了非自然平面ECM的形成，”Vogel解释道。“无论如何，到目前为止的研究通常都忽略了ECM。但是研究没有细胞外基质的细胞有点像研究没有网的蜘蛛的行为。”Vogel和Benn使用的方法是完全不同的。它最初是在波茨坦的马克斯普朗克胶体和界面研究所开发的，现在由ETH科学家进行了改进。

他们使用一种硅胶支架，涂上特定的蛋白质，支架上有微小的三角形裂缝，放置在组织培养基中。在两周的时间里，这些裂缝中形成了新的组织，同时形成了更自然的ECM。生长从顶端开始，随着组织的生长逐渐填满裂缝。

研究人员观察到肌成纤维细胞总是精确地位于生长前沿，也就是说，在新形成的组织区域。他们还展示了这个区域的肌成纤维细胞是如何形成新的ECM的——最初是临时的，然后是更稳定的形式——然后再转化回成纤维细胞。本恩说:“这个过程类似于伤口愈合后期在人体皮下组织中发生的过程。”

研究人员还能够证明快速变化的ECM是肌成纤维细胞向成纤维细胞转化的触发因素之一。此外，当某种类型的ECM纤维-纤维连接蛋白-从拉伸状态变为松弛状态时，这种逆转就会得到促进。似乎在伤口愈合过程中也发生了类似的相互作用过程。

然后，研究人员故意用各种改变细胞外基质组成或结构的药剂干扰细胞转化。通过这种方式，他们能够复制发生在诸如纤维化或癌症等病理上的情况——也就是说，肌成纤维细胞不是像在健康组织中那样恢复成纤维细胞，而是被细胞外基质稳定下来。

研究人员希望这种微型组织培养将帮助他们进一步破译人类细胞与其细胞外基质之间相互作用的细节。这不仅可以避免动物试验，否则在生物医学研究中往往是必要的;这也是一种未来可用于药物开发过程中测试候选物质的方法。“这些应用和研究问题都是唾手可得的成果，”本恩解释说。“如果我们能够理解肌成纤维细胞和成纤维细胞如何相互转变，并控制这一过程，那么我们也可以在治疗伤口愈合障碍、纤维化和癌症等疾病方面取得重大进展。”

Benn和Vogel还提到了一个未来的领域，叫做机械医学。这个术语描述了机械生物学领域发现的医学应用:研究细胞如何感知和处理机械信号。换句话说，机械医学旨在将从机械生物学中获得的见解应用于医疗实践。

随着时间的推移，研究人员希望利用机械医学来开发新的诊断方法，用于纤维化组织的早期检测。Benn说:“对于包括肺纤维化在内的许多疾病，成功的治疗取决于早期发现。”目前的筛选方法无法准确地检测肺组织中的肌成纤维细胞。Benn现在希望对细胞外基质的进一步研究将揭示出能够更早、更容易检测纤维化和类似结缔组织疾病的生物标志物。

文章标题

How the mechanobiology orchestrates the iterative and reciprocal ECM-?cell cross-?talk that drives microtissue growth