空间转录组学如何影响癌症研究和诊断？

《BioTechniques》杂志近日发表文章，介绍了空间转录组学技术的发展，以及它在癌症研究和诊断中的应用。

空间分辨转录组学（spatially resolved transcriptomics）于2020年被《Nature》杂志评为年度方法。自此之后，这种技术的热度持续上升，应用于多个研究领域，特别是癌症研究。截至2022年9月底，2836篇与空间转录组有关的论文被PubMed收录，其中23%与癌症研究有关。这些数据显示，空间转录组学正在影响癌症研究和诊断。

《BioTechniques》杂志近日发表了一篇题为“How is spatial transcriptomics influencing cancer research and diagnostics?”的文章，介绍了空间转录组学技术的发展，以及它在癌症研究和诊断中的应用。

转录组学研究开始于20世纪90年代。多年来，批量细胞RNA测序（RNA-seq）是人们首选的转录组学方法，但它体现了不同基因表达谱的混合结果，会掩盖单个细胞之间的关键差异。对单细胞信息的需求催生了单细胞RNA测序（scRNA-seq）的出现。这种新技术让研究人员能够确定组织中的单细胞组成以及这些细胞表达的基因。不过，单细胞的分离也意味着细胞失去了重要的空间背景。

2016年，空间转录组学应运而生。它基于原位杂交、原位捕获和原位测序等技术，确定了RNA在组织内的空间分布。空间转录组学表征了组织内的转录模式和调控，为各种组织和细胞群的结构和功能提供了宝贵的见解。

考虑到空间转录组学可以提供深度的背景信息，这种技术在癌症研究领域越来越受欢迎。肿瘤有着复杂的微环境，而且肿瘤是高度异质性的，这两个特点使得背景信息格外重要。不同肿瘤之间和同一肿瘤内，细胞都显示出不同的形态和表型。这种异质性为疗法开发带来挑战，也是造成耐药性的主要原因之一。

加深对肿瘤的了解

美国国家癌症研究所于2018年9月启动了“人类肿瘤图谱网络（HTAN）”计划。它计划在癌症从癌前病变到晚期疾病的发展过程中，绘制癌症的细胞、形态和分子特征的三维图谱。目前有11张图谱正在开发中，包含了来源于17个原发部位的肿瘤。

华盛顿大学医学院的研究团队正在绘制胰腺癌的图谱，以了解正常细胞向癌细胞的转变。他们采用了多组学技术，包括批量细胞DNA和RNA测序、单细胞RNA测序、细胞成像，以及基于10x Genomics Visium平台的空间转录组学分析。空间图谱显示，在耐受化疗的肿瘤中，肿瘤周围的炎性细胞多了三倍，这表明靶向肿瘤微环境中的炎性成纤维细胞也许是克服化疗耐药的关键。

哈佛医学院的研究人员则在绘制黑色素瘤的进展图谱。Peter Sorger及其同事采用循环免疫荧光（CyCIF）和3D高分辨率显微镜来分析肿瘤微环境的空间结构，并将其与GeoMx和PickSeq两种方法产生的转录图谱相结合。他们在分析图谱后发现，在早期黑色素瘤中，PD-L1并不由肿瘤细胞本身表达，而是由肿瘤微环境中的髓系细胞表达。随着疾病进展，髓系细胞与T细胞相互作用，杀死肿瘤细胞。这表明，免疫细胞之间的通讯可能被癌症利用，以逃避免疫系统。

改善癌症的诊断

目前，绝大部分癌症是根据组织活检样本来诊断的。Sorger认为，将空间转录组学和多重成像技术（如CyCIF）纳入诊断过程将有助于更好地了解个体的肿瘤生态系统，并为患者量身定制治疗方案。

空间转录组学也有望实现癌症的早期诊断。最近，瑞典皇家理工学院和牛津大学等机构的研究人员利用空间转录组学建立了整个前列腺的横断面图谱，并据此推断出全基因组范围的拷贝数变化。他们采用10x Genomics的Visium平台开展分析，发现良性组织和癌变组织都存在致癌基因的拷贝数变化。这些发现有望对疾病的早期诊断产生重大影响。

牛津大学的Alistair Lamb表示：“对于前列腺癌，Gleason分级系统发挥了很大的作用。我们的目标是增加一层重要的空间分子细节，以填补组织病理学留下的巨大空白。通过这种方式，我们希望患者在正确的时间接受正确的治疗。”

文章作者认为，未来是空间的。她希望在未来几年看到更多的癌症研究采用空间转录组学，并期待这些研究对患者产生积极影响。

原文检索

How is spatial transcriptomics influencing cancer research and diagnostics?