最新一期《Nature》想不到“铜”竟然与炎症和癌症有关

居里研究所、CNRS和Inserm的研究人员首次发现了一条此前未知的生化反应链。这条链涉及铜，并导致代谢和表观遗传改变，从而激活炎症和肿瘤发生。但还有更多;研究小组开发了一种“药物原型”，能够减轻炎症机制和可能涉及转移性扩散的过程。这些结果发表在2023年4月26日的《Nature》杂志上，为控制炎症和癌症的新治疗机会提供了希望。

　　

炎症是一个复杂的生物过程，它可以消灭病原体并促进受损组织的修复。然而，放松免疫系统会导致不受控制的炎症并产生病变。炎症也与癌症有关。炎症的分子机制尚不完全清楚，因此开发新药是一项重大挑战。

早在2020年，CNRS研究主任Raphaël Rodriguez博士兼细胞和化学生物学实验室(Institut Curie/CNRS/Inserm)居里研究所(Institut Curie/CNRS/Inserm)居里研究所(Institut Curie/CNRS/Inserm)化学生物学团队负责人，就对一种名为CD44的膜受体有了新的认识，该受体标志着免疫反应、炎症和癌症进展。罗德里格斯博士和他的团队表明，CD44有助于将铁输入细胞，引发一系列反应，导致参与转移过程的基因激活。“这是一种细胞可塑性现象，我们继续研究，研究其他可能被CD44内化的金属，特别是铜，”他解释说。

铜引起表观遗传改变

与他的同事一起，现在达到了一个新的里程碑。研究小组设法确定了一种涉及铜的信号通路，并导致巨噬细胞中促炎基因的表达，巨噬细胞存在于所有组织中，在先天免疫中发挥重要作用。

一旦被巨噬细胞吸收，铜就会进入线粒体(负责细胞呼吸和能量产生的细胞器)，在那里它催化NADH氧化成NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，一种特定酶活性所需的分子)。细胞中NAD+的增加使某些酶的活性参与代谢产物的产生，这些代谢产物是表观遗传调控所必需的。因此，这些代谢物有助于激活与炎症有关的基因。

炎症和癌症:共享的分子机制

科学家们并没有止步于此，他们还设计了能够与铜结合的分子，灵感来自二甲双胍的结构通过在急性炎症模型上测试这些新分子，他们发现二甲双胍的合成二聚体LCC-12(也称为Supformin)可以减少巨噬细胞的激活并减轻炎症。Rodriguez博士解释说:“我们的工作使我们能够开发出一种药物原型，使细胞代谢机制中的铜化学失活，从而阻断与炎症有关的基因的表达。”

最后，他们将这种治疗策略应用于参与上皮-间质转化的癌细胞模型。在这里，Supformin再次阻断了细胞机制，从而阻断了细胞转化。Rodriguez解释说:“癌细胞中激活的基因与免疫细胞中表达的基因不同，但导致表观遗传改变的连锁反应是相同的。”这些结果揭示了铜在癌细胞中的作用以及它们具有转移性的能力。

Rodriguez博士总结道:“我们的研究表明，炎症和癌症过程依赖于相似的分子机制，因此未来可能受益于类似的创新疗法，例如Supformin测试。”

A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation