“镜像”分子为癌症药物的发现开辟了新的道路

通过比较小分子的镜像如何影响蛋白质簇，斯克里普斯研究中心的科学家可以确定潜在的新药物靶点。

　　

斯克里普斯研究中心的科学家们已经开发出一种新的策略来识别可以改变蛋白质功能的小分子，为发现靶向药物提供了一条有希望的途径。该小组与其他机构的科学家合作，利用他们的新方法找到了可以改变与癌症有关的蛋白质活性的小分子。

这项研究发表在4月20日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上，改进了以前的方法，可以筛选小分子是否选择性地附着在蛋白质上，但不能检测它们是否影响蛋白质的生物活性。这种新方法围绕着使用一个小分子的两个镜像版本，并比较它们如何改变细胞中蛋白质复合物的大小。

“小分子特异性结合蛋白质并引起生物学后果的能力是当今大多数药物的基本基础，”资深作者Benjamin Cravatt博士说，他是Scripps研究所化学生物学的Gilula主席。“通过这种分析，我们正在扩大发现这些小分子的能力，这些小分子不仅可以结合蛋白质，还具有功能影响。”

近年来，Cravatt的实验室设计了一组可以不可逆地与蛋白质的某些部分结合的小化学物质。然而，筛选这些化学文库以发现它们对蛋白质功能的可能影响通常是一个缓慢而繁琐的过程。由于单个蛋白质在细胞生物学中具有不同的作用，研究人员通常必须为每个感兴趣的蛋白质开发专门的功能筛选。例如，一个屏幕可能决定化学物质是否影响细胞生长，而另一个可能决定化学物质是否改变了不同分子的水平。

“仅仅因为一个小分子在物理上与蛋白质结合并不意味着它改变了蛋白质在细胞中的功能，”共同第一作者Jarrett Remsberg博士说，他作为美国癌症协会博士后研究员在Scripps研究所的Cravatt实验室进行了这项工作。前研究生Michael Lazear博士和博士后Martin Jaeger博士也是该论文的第一作者。

在这项新研究中，Cravatt的研究小组将蛋白质聚集成复合物作为其功能的代表。蛋白质通常通过与其他蛋白质结合而起作用——如果这种结合没有发生，或者如果它被诱导发生，这表明蛋白质的功能可能已经改变。

研究小组设计了成对的“镜像”分子，称为立体异构体，它们可以以与之前化学文库相同的方式与蛋白质不可逆地结合。成对的立体异构体让他们确信每个小分子的影响都是由于其独特的结构(如果一个分子只有一个版本改变了蛋白质的功能，它很可能是一个特定的直接的相互作用)。一旦他们将细胞暴露在对立体异构体中，他们就会使用一种称为尺寸排除色谱的技术来测试感兴趣的蛋白质是否在不同大小的复合物中，这种技术将蛋白质通过具有不同大小孔的珠子进行筛选。

为了展示这种方法的实用性，研究人员筛选了一组小分子，看它们是否有能力改变前列腺癌细胞中蛋白质复合物的大小。他们确定了一种分子MY-1B，这种分子可以选择性地破坏一种名为PA28的蛋白质复合物，而PA28先前被发现在降解癌症中的蛋白质中发挥作用。在白血病细胞中的进一步研究证实，通过特异性结合PMSE1蛋白，MY-1B或相关化合物(但不是它们的镜像)可以有效地灭活PA28复合物。

Cravatt和同事们还进一步观察到，一种不同的化学物质EV-96改变了细胞内参与RNA链剪接的蛋白质复合物的大小。研究小组发现EV-96减缓了癌细胞的生长，并确定SF3B1是这种化学物质结合的蛋白质。

在这两种情况下，新的化学物质代表着科学家们第一次能够用小而简单的合成化学物质靶向蛋白质复合物——PA28和所谓的剪接体。

“这意味着研究人员在他们的武器库中有了新的化学工具，这是他们以前没有的，”Remsberg说。“这是一个更好地了解这些蛋白质以及研究潜在治疗机会的机会。”

该团队希望他们的方法可以扩展到其他功能读数，而不是复杂的大小，他们打算在未来用它来研究不同的细胞类型。

“长远的想法是，我们可以用这种方法来发现影响任何读数的化合物，”Cravatt说。“当然，我们希望将来能够看到其他的读数。”