发现多发性硬化症血液抗体对神经元有毒

　　

               

MS患者血浆IgG样本与对照样本神经元死亡的差异

 

美国有近100万人，全世界有280万人患有多发性硬化症。这种疾病会损害神经，扰乱大脑和身体其他部位之间的信号。于说，多发性硬化症是年轻人中最常见的致残神经系统疾病，症状通常在20到40岁之间开始。

多发性硬化症是一种以中枢神经系统神经元丧失和脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，目前尚无治愈方法。科罗拉多大学安舒茨医学院的一个研究小组发现，多发性硬化症(MS)患者血浆中的免疫球蛋白G (IgG)抗体对神经元有毒，首席研究员称这一发现可能会改变研究领域。研究小组发现，血浆IgG聚集物——由单个IgG分子形成的抗体簇，至少比单个IgG大6倍——是神经元死亡的原因。最近发表在《Cell Death & Disease》杂志上，题为“多发性硬化症血浆IgG聚集诱导补体依赖性神经元凋亡”的研究，提供了神经元死亡的新机制，可能导致新的有效治疗和疗法。

“这是我整个研究生涯的发现，”科罗拉多大学医学院神经外科副教授Xiaoli Yu博士说。“我认为这些发现可能代表了多发性硬化症研究的范式转变。我们仍然不知道为什么分子会以这种方式聚集，但这就是科学的本质:你发现了一层，然后再去发现下一层。”

为什么这项研究很重要?

我们的身体产生抗体——一种攻击病毒和细菌的蛋白质。在20世纪40年代，Elvin Kabat博士(领先的定量免疫化学研究员)开发了多发性硬化症的第一个可靠的免疫诊断测试。他发现，在大多数多发性硬化症患者中，脑脊液中γ -球蛋白升高。他发现寡克隆条带含有IgG抗体的成分。研究持续了数年，现在已经确定，95%以上的多发性硬化症患者的IgG指数升高或寡克隆带呈阳性。但目前还没有明确的证据表明这些抗体——也就是IgG抗体——是否有毒。

新发现将从根本上改变多发性硬化症的研究方向，并为目前疾病修饰疗法无效的进展性多发性硬化症提供新的药物开发策略。

通过测试190名多发性硬化症患者的样本和160名对照样本。IgG诱导的神经元死亡是MS特异性的，此前没有在其他炎症性疾病和神经系统疾病的血液中看到这种影响，包括帕金森病、西尼罗河病、高血压、阿尔茨海默病、淋巴瘤、病毒性脑膜炎和脑肿瘤(后者的血浆样本来自神经外科神经系统生物储藏库)。

在MS以外的任何疾病或条件中，没有发现抗体诱导的效应-没有神经元死亡。

有争议的研究?

B细胞是一种产生抗体的白细胞。大部分关于多发性硬化症治疗的研究都集中在B细胞疗法上，这种疗法针对的是损害大脑和脊髓神经的B细胞。当你患有多发性硬化症时，通常不会从血液进入大脑或脊髓的B细胞会进入中枢神经系统，破坏保护神经的鞘。虽然它不能治愈，但B细胞疗法已被证明可以减少症状和复发。

研究表明，新的治疗方法应该针对有毒抗体，B细胞的产物，而不仅仅是B细胞。这种血浆抗体——MS中独特的特征——可以杀死星形胶质细胞和小鼠脑组织。在此之前，没有研究人员将其与如此多的样本明确地结合起来。

目前还不知道驱动这些抗体分子聚集在一起并形成聚集体的机制。此外，这些有毒的聚集体如何通过血脑屏障到达大脑？需要更多的研究。

MS特异性IgG抗体形成这些聚集复合物的原因还需要更多的研究。

这些抗体聚集体的毒性是否会改变患者的多发性硬化症形式?

多发性硬化症有四种形式，包括大多数人最初诊断的复发缓解型(RRMS)。在这种情况下，症状会间歇性发作。当患者有多发性硬化症发作史但开始出现稳定症状时，称之为继发性进展性多发性硬化症(SPMS)。其他两种形式为原发性进行性，即症状逐渐恶化，无明显复发，以及最罕见的进行性复发(症状稳步恶化，伴有急性复发)。

研究表明，多发性硬化症进展越深，血浆中的抗体毒性越大。

关键是提供一种新的方法来设计抑制这些抗体的药物——防止它们杀死神经元。如果有一种药物可以对抗这种疾病，或者至少可以提供这种有毒抗体的早期检测，它可以提供早期检测可能发展为进行性多发性硬化症的疾病，也可以为更好的治疗选择打开大门。诊断越早，患者就能越快地接受积极的治疗，延缓甚至阻止多发性硬化症的发展。现在，这些都是不可能做到的，都是回顾性的——病人来了，临床医生说:“你的情况越来越糟了。”然后什么都做不了。