一种与神经发育差异相关的新型遗传疾病

　　

费城儿童医院(CHOP)和普林斯顿大学的研究人员发现了一种与神经发育差异相关的新型遗传疾病。这一发现在世界各地的21个家庭中发现了这种疾病。研究结果发表在今天的《科学进展》杂志上。

这种尚未命名的疾病是MAP4K4基因一系列罕见变异的结果，该基因参与许多信号通路，包括正常细胞生长的RAS通路，并且正在研究作为多种疾病的药物靶点。

研究人员记录了几名患有颅面和神经发育问题的患者，这些问题表明了当时未知的遗传原因。他们向全球征集符合这些特定标准的患者。最终，他们能够识别来自36个国家的患者，以确定是否有一种基因变异将他们的临床问题联系起来。

“我们能够与来自世界各地的有重叠症状的患者联系起来，最终我们能够确定重叠的基因，帮助我们确定导致这些问题的变异，”共同资深作者Elizabeth Bhoj博士说，他是CHOP人类遗传学部门的主治医师。

在CHOP，研究科学家李东博士在多个患者表现出相同症状的家庭中发现了与特定疾病无关的变异。一旦确定了这些感兴趣的变异，研究人员就创建了一个斑马鱼模型，以确认这些变异确实是这些患者症状的原因。

普林斯顿大学分子生物学教授、资深作者丽贝卡·伯丁博士说:“斑马鱼是测试已确定变异的潜在致病性的绝佳模型。”“考虑到斑马鱼的早期发育，我们能够在活胚胎中定量和快速地评估MAP4K4变异。我们计划继续使用这种方法来评估潜在疾病基因的未知功能变体。”

研究人员表明，MAP4K4活性的降低会导致斑马鱼的发育缺陷，这正是在这些患者中观察到的。此外，MAP4K4活性可以在胚胎阶段抑制RAS通路的信号传导，这就是为什么在儿童中观察到这些症状。然而，过度活跃的RAS活性会导致癌症，这就是为什么任何针对MAP4K4的治疗干预都需要精心调整，以在治疗一种疾病与确保不增加癌症风险之间取得平衡。

由于这是一种新发现的导致某些患者患病的基因变异，研究人员想知道它是否与更普遍的疾病有关。

“有了这样的新发现，我们可能错过了这些变异如何影响其他疾病，”Bhoj说。

本研究由国家儿童与人类发展研究所资助K23HD088742和R01HD105868，国家推进转化科学中心资助R21TR002770，国家心理健康研究所资助R01MH106826，国家卫生研究院资助R01HD055651-11和U01HG006487-05，以及杜克大学/UNC CTSA联盟合作转化研究资助DUR41703-UL1TR002553支持。

文章标题

Abrogation of MAP4K4 protein function causes congenital anomalies in humans and zebrafish