哈佛重大突破:RNA监测具有广泛的肿瘤抑制作用

哈佛大学重大突破:RNA监测具有广泛的肿瘤抑制作用

　　

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哈佛重大突破:RNA监测具有广泛的肿瘤抑制作用。

重大突破!哈佛大学的研究小组首次发现，RNA监测具有广泛的肿瘤抑制作用，并可能指导免疫治疗。

 

上周五，哈佛大学Leonard I. Zon和Megan L. Insco领导的研究团队在顶级期刊《Science》[1]上发表了一项重要的研究成果，让我们对细胞Know的抑瘤作用有了新的认识。

 

他们发现了一种以前未知的新型肿瘤抑制途径——RNA监视。

 

具体来说，由于细胞周期蛋白依赖性激酶13 (CDK13)突变而在细胞中富集的ptrna(转录过程中过早终止的rna)可以进入细胞质并被翻译成加速癌症进展的蛋白质。在CDK13及其下游基因没有突变的情况下，它们可以发挥RNA监视作用并降解致癌ptrna。

 

据我们所知，这是科学家首次证实RNA监测具有肿瘤抑制作用。值得一提的是，这种RNA监视过程是保守的，广泛存在于不同的物种和细胞类型中。更重要的是，在CDK13突变的癌细胞中，ptrna翻译成新抗原可能对癌症免疫治疗有益。

 

纸质主页截图

 

Zon/Insco团队的发现是一个意外的发现。

 

在研究黑色素瘤的驱动基因时，他们发现约3.9%的患者携带CDK13突变，而影响CDK13功能的突变位点非常特殊——几乎全部集中在激酶结构域。这意味着CDK13突变保留了其细胞周期蛋白结合功能，但失去了激活下游蛋白的激酶功能。这让他们对CDK13基因感到好奇。

 

他们回顾性研究了黑色素瘤患者的生存数据，发现CDK13下调或体细胞突变的患者总生存期较短。结合之前的数据，他们认为CDK13是一个重要的黑色素瘤驱动基因。

 

CDK13与黑色素瘤患者总生存率的关系

 

Zon/Insco团队还发现，所有肿瘤对于CDK13突变都是杂合的，没有发现纯合缺失。这让他们意识到，纯合子CDK13突变可能是致命的，而杂合子CDK13突变可能通过显性负作用(突变的CDK13抑制野生CDK13的功能)发挥促癌作用。在斑马鱼身上进行的研究证实了他们的猜想。

 

下一步是弄清楚CDK13突变是如何促进癌症的。

 

考虑到CDK13在系统发育上与已知的转录激酶相关，他们在转录组水平上研究了CDK13突变所带来的变化。因此，我们发现了ptrna:在CDK13突变的黑色素瘤中，ptrna明显更多。

 

此外，这些ptrna不是来自少数特定的基因，而是来自许多基因。此外，ptrna的转录断点位于内含子聚腺苷化位点(IPA, poly(a)位于内含子中)。

 

打破网站

 

IPA实际上是真核生物基因表达和转录调控的方法之一。近年来，科学家们正在研究IPA的生理功能，一些研究发现ptrna异常与癌症等疾病有关。

 

然而，Zon/Insco团队发现，ptrna在黑色素瘤细胞中的积累不是由转录本过度断裂引起的，而是由ptrna的清除不良引起的。从机制上讲，CDK13的突变导致PAXT复合物的募集和激活受损，PAXT复合物是负责清除ptrna的关键蛋白。

 

机理图

 

值得注意的是，由于ptrna包含基因内含子的部分序列，Zon/Insco团队发现细胞质中由ptrna翻译的蛋白质产物也含有内含子。因此，他们认为，这可能导致肿瘤特异性新抗原的产生。也许CDK13突变的癌症患者对免疫疗法的反应更好。

 

在研究的最后，Zon/Insco团队探索了CDK13及其下游相关蛋白突变是否与其他癌症类型有关，以及ptrna是否可以直接促进癌症。

 

他们分析了膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌和子宫内膜癌患者肿瘤样本的RNA-seq数据以及CDK13突变状态的数据。总的来说，ptrna在CDK13突变的癌症中显著上调。他们还研究了TP53基因的ptrna，该基因在CDK13突变的肿瘤中明显更高。

 

与没有CDK13突变的肿瘤相比，CDK13突变的肿瘤具有更多的ptrna

 

除了CDK13突变外，其下游负责清除ptRNA的PAXT突变也具有致癌性，在17%的黑色素瘤中，PAXT复合物的成员被删除或突变。此外，一些与PAXT复合物相互作用的关键蛋白也在各种癌症中发生突变。

 

他们还在黑色素细胞中表达TP53 ptRNA，并发现它确实加速了黑色素瘤的发生;在黑色素细胞中表达膜蛋白基因SUV39H1 ptRNA也会加速黑色素瘤的发生。这进一步证实了ptRNA确实具有致癌性。

 

基于上述所有发现，Zon/Insco团队得出结论，RNA监测缺陷是致癌的一种常见机制。

 

 

总的来说，Zon/Insco团队发现了一种新的肿瘤抑制/致癌机制，广泛存在于多种癌症中，并且CDK13及其下游基因的突变频率在癌症中并不低(黑色素瘤超过20%)，因此这一发现可能为癌症治疗开辟了新的方向。

 

特别是ptRNA在肿瘤中的积累可能会产生大量的新抗原，这可能对癌症免疫治疗具有类似肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)的指导意义。

 

 

 

 

 

 

 

 

引用:

［１］．Insco ML, Abraham BJ, Dubbury SJ，等。致癌CDK13突变阻碍RNA监测。科学。2023;380 (6642):eabn7625。doi: 10.1126 / science.abn7625

哈佛重大突破:RNA监测具有广泛的肿瘤抑制作用

(资料来源:互联网，只供参考)

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标签:癌症化疗肿瘤放疗肿瘤