CAR-T治疗失败后，淋巴瘤最好的治疗是什么?

对于60%到70%接受CAR - T治疗的淋巴瘤患者来说，治疗无效，癌症复发——通常在治疗后一年内。癌症研究人员已经开始为CAR - T治疗后复发的淋巴瘤患者寻找额外的治疗方法——一种想法是，一种叫做检查点抑制剂的药物，可以防止体内蛋白质抑制免疫系统，可能是一种重新激活重组免疫细胞的方法。

　　

对于30%到40%接受CAR - T治疗的淋巴瘤患者来说，这种治疗是天赐之物。CAR - T疗法通常用于其他治疗方法无效的淋巴瘤患者，它包括通过抽血从体内移除免疫细胞，对其进行重组，使其成为更好的抗癌分子，然后将它们重新引入血液，在那里它们会寻找并摧毁癌细胞。

然而，对于60%到70%接受CAR - T治疗的淋巴瘤患者来说，治疗不起作用，癌症通常在治疗后一年内复发。癌症研究人员已经开始为CAR - T治疗后复发的淋巴瘤患者寻找额外的治疗方法——一种想法是，一种叫做检查点抑制剂的药物，可以防止体内蛋白质抑制免疫系统，可能是一种重新激活重组免疫细胞的方法。

科罗拉多大学癌症中心成员Ajay Major博士最近在《血液进展》杂志上发表的研究表明，当CAR - T失败时，检查点抑制剂并不是一种有效的治疗方法;他还对一种叫做双特异性抗体的治疗侵袭性淋巴瘤的新药的潜力很感兴趣。

这项研究是如何开始的?

这是我在芝加哥大学学习期间开始做的一个项目。我们一直在努力解决这个问题:当人们在CAR - T后复发时，我们该如何帮助他们?我在芝加哥大学的导师，医学博士贾斯汀·克莱恩(Justin Kline)做了很多关于肿瘤微环境的研究，或者说是免疫系统如何影响CAR - T细胞以及肿瘤细胞本身。有一些初步的研究表明，我们可以通过给予这些作用于PD-1和PD-L1蛋白的检查点抑制剂疗法来恢复CAR - T细胞的活力。

检查点抑制剂究竟是如何使CAR - T细胞恢复活力的?

PD-1和PD-L1是体内被认为是抑制性的蛋白质，这意味着它们基本上“拒绝”免疫系统。这在很多癌症类型中都可以看到。一些研究发现，在CAR - T治疗后复发的侵袭性淋巴瘤患者中，当你再次观察他们的肿瘤时，不仅是CAR - T细胞，而且肿瘤中的细胞都有高水平的PD-1和PD-L1。我们已经有了检查点抑制剂药物来阻止这些抑制蛋白，所以我们的想法是，我们是否可以阻止免疫系统中发生的抑制作用，并潜在地允许CAR - T细胞扩张并再次活跃起来?

你的研究想要回答什么问题?

我们认为CAR - T停止工作的原因之一是CAR - T细胞耗尽了。因此，研究人员一直在寻找使这些细胞恢复活力的方法，或者“给CAR补充能量”。有一些初步的研究表明，检查点抑制剂可能是一种方法，但没有人研究过大量的患者。有一些较小的研究已经完成。克莱恩博士和我说，“我们应该尽可能多地收集病人，进行多中心研究，看看到底发生了什么。”

你在这项研究中查阅了多少数据?

我们能够从15个中心收集96名患者的数据，这在很大程度上要感谢科罗拉多大学癌症中心成员Brad Haverkos医学博士和Manali Kamdar医学博士，他们为本研究提供了许多患者病例。这不是一个非常常见的情况，所以我们想收集尽可能多的病人。我们还想看看这个策略在现实世界中是如何运作的，而不是在临床试验环境中选择病人。

你的发现是什么?

我们发现，在CAR - T失败后使用检查点抑制剂的策略对大多数患者似乎不是很有效。只有19%的患者对检查点抑制剂治疗有反应，只有10%的患者有完全反应。患者在没有疾病进展的情况下存活的时间——也被称为无进展生存期——只有54天，平均生存期只有159天。

这符合你的预期吗?

在我们进行这项研究的时候，我和许多治疗淋巴瘤的同事交谈过。他们中的大多数人都同意，这些数字与他们治疗这些病人的轶事经验相符。在这项研究中，只有5%的患者仅使用检查点抑制剂就有长期缓解。总的来说，这种策略似乎对大多数患者都不起作用。

在这种情况下，您的研究目标是消除检查点抑制剂作为一种策略吗?

我们试图做的是看看这在现实世界中是否真的有效。如果确实有效，是否有特定的患者群体可以使用这种策略?我们发现的一件事是，患有某些类型淋巴瘤的患者，特别是原发性纵隔B细胞淋巴瘤，以及在CAR - T治疗后复发的患者-在接受CAR - T治疗后六个月或更长时间复发的患者-对这种策略有更好的反应。

你希望人们从你的研究中得到什么?

在这个领域有很多研究，我们想知道这对病人来说是否真的是正确的策略。我们知道，在CAR - T停止工作后，一些双特异性抗体疗法和其他靶向药物对侵袭性淋巴瘤效果很好。这就是我们必须考虑的——如果CAR - T对每个人都不起作用，我们需要想出更好的治疗策略，哪些治疗方法最有效。在这一点上，检查点抑制剂，除了非常选定的数量的病人，似乎没有那么有效。我认为我们应该把我们的资源投入到其他一些我们知道更有效的药物上，我们在淋巴瘤项目中的愿景是开展新的临床试验，开发新的治疗方法，针对我们的患者显然未被满足的需求。