睡个好觉就能治疗AD：安眠药降低了tau蛋白质水平

在一项针对健康志愿者的小型研究中，两剂经fda批准的安眠药降低了阿尔茨海默氏症蛋白质的水平。该研究暗示了睡眠药物减缓或阻止阿尔茨海默病进展的潜力，尽管需要做更多的工作来证实这种方法的可行性。

　　

睡眠障碍可能是阿尔茨海默病的早期征兆。许多最终被诊断为阿尔茨海默氏症的人，在出现记忆力丧失和思维混乱等认知问题之前，就开始出现跌倒和睡眠困难的症状。这是一个恶性循环:阿尔茨海默病涉及到大脑的变化，扰乱睡眠，而睡眠不足会加速大脑的有害变化。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经找到了一种可能的方法来帮助打破这种循环。一项为期两晚的小型研究表明，睡前服用安眠药的人，阿尔茨海默病关键蛋白质的水平有所下降——这是一个好兆头，因为这种蛋白质的水平越高，疾病就越严重。这项研究涉及一种被称为suvorexant的助眠药物，这种药物已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗失眠症，它暗示了睡眠药物减缓或阻止阿尔茨海默病进展的潜力，尽管还需要更多的工作来证实这种方法的可行性。这项研究发表在4月20日的《Annals of Neurology》上。

Suvorexant属于一类被称为双重食欲素受体拮抗剂的失眠药物。食欲素是一种促进清醒的天然生物分子。当食欲素被阻断时，人们就会睡着。FDA已经批准了三种食欲素抑制剂，还有更多的正在研发中。

当淀粉样蛋白斑块开始在大脑中积聚时，阿尔茨海默病就开始了。经过多年的淀粉样蛋白积累，第二种脑蛋白tau开始形成对神经元有毒的缠结。患有阿尔茨海默病的人在tau蛋白缠结被检测到的时候开始出现认知症状，比如记忆力减退。

“这是一项小规模的概念验证研究。资深作者、华盛顿大学睡眠医学中心主任、神经学副教授Brendan Lucey博士说:“对于那些担心患上阿尔茨海默氏症的人来说，把它解释为每晚服用抗抑郁药的理由还为时过早。我们还不知道长期服用是否对延缓认知能力下降有效，如果有效，剂量是多少，对谁有效。尽管如此，这些结果还是非常令人鼓舞的。这种药物已经可用并且被证明是安全的，现在我们有证据表明它会影响导致阿尔茨海默病的关键蛋白质水平。”

Lucey和他的同事们是第一批证明睡眠不足与大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白水平升高有关的人。至于良好的睡眠是否有相反的效果——减少淀粉样蛋白和tau蛋白水平，停止或逆转阿尔茨海默病的进展——问题仍然存在，但用食欲素抑制剂进行的小鼠研究一直很有希望。

作为评估食欲素抑制剂对人的影响的第一步，Lucey和同事招募了38名年龄在45到65岁之间、没有认知障碍的参与者，进行了为期两晚的睡眠研究。参与者在晚上9点被给予低剂量(10毫克)的suvorexant(13人)，高剂量(20毫克)的suvorexant(12人)或安慰剂(13人)，然后在华盛顿大学的临床研究单位睡觉。研究人员在服用助眠剂或安慰剂前一小时开始，每隔两小时通过脊髓穿刺抽取少量脑脊液，持续36小时，以测量在接下来的一天半中淀粉样蛋白和tau蛋白水平的变化。

与接受安慰剂的人相比，接受高剂量suvorexant的人脑脊液中的淀粉样蛋白水平下降了10%至20%，而与接受安慰剂的人相比，一种名为过度磷酸化的tau蛋白的关键形式的水平下降了10%至15%。这两种差异在统计上都是显著的。接受低剂量抗抑郁药的人和接受安慰剂的人之间没有显著差异。

在第一次给药后24小时，高剂量组中过度磷酸化的tau蛋白水平上升，而淀粉样蛋白水平与安慰剂组相比仍然很低。第二天晚上，高剂量组的人服用了第二剂量的抗抑郁药，这两种蛋白质的水平再次下降。

“如果我们每天都能降低淀粉样蛋白，我们认为淀粉样蛋白斑块在大脑中的积累将随着时间的推移而减少，”Lucey说。“过度磷酸化的tau蛋白在阿尔茨海默病的发展中非常重要，因为它与形成杀死神经元的tau蛋白缠结有关。如果你能减少tau蛋白的磷酸化，就有可能减少缠结的形成和神经元的死亡。”

这项研究是初步的，因为它只观察了两剂药物对一小群参与者的影响。Lucey正在进行研究，以评估食欲素抑制剂对痴呆症高风险人群的长期影响。

“未来的研究需要让人们服用这些药物至少几个月，并随着时间的推移测量对淀粉样蛋白和tau蛋白的影响，”Lucey说。“我们还将研究那些年龄较大，认知能力仍然健康，但大脑中已经有一些淀粉样蛋白斑块的参与者。这项研究涉及健康的中年参与者;在老年人群中，结果可能有所不同。我希望我们最终能开发出药物，利用睡眠和阿尔茨海默病之间的联系来防止认知能力下降，我们还没到那一步。在这一点上，我能给出的最好建议是，如果可以的话，晚上睡个好觉，如果不能，就去看睡眠专家，治疗你的睡眠问题。”

Brendan P. Lucey, Haiyan Liu, Cristina D. Toedebusch, David Freund, Tiara Redrick, Samir L. Chahin, Kwasi G. Mawuenyega, James G. Bollinger, Vitaliy Ovod, Nicolas R. Barthélemy, Randall J. Bateman. Suvorexant Acutely Decreases Tau Phosphorylation and Aβ in the Human CNS. Annals of Neurology, 2023