Cell Reports Medicine：膳食补充剂可以改善乳腺癌治疗

巴塞尔大学的一个研究小组发现，神经纤维蛋白1 (NF1)基因的缺失导致对乳腺癌药物alpelisib的反应降低，而膳食补充剂N-乙酰半胱氨酸可以恢复癌细胞对这种治疗的敏感性。这一发现可能会改善晚期乳腺癌的治疗，需要对患者进行进一步的临床研究，以证实实验室中观察到的效果。

　　

许多癌症治疗往往不能达到预期的效果。一个常见的原因是肿瘤会对癌症药物产生抗药性。瑞士批准用于治疗晚期乳腺癌的药物alpelisib就是这样一个例子。巴塞尔大学生物医学系的研究人员发现，神经纤维蛋白1 (NF1)基因的缺失会导致对alpelisib的反应减弱。然而，研究小组还发现，N-乙酰半胱氨酸，一种膳食补充剂，可以恢复癌细胞对这种治疗的敏感性。这些发现最近发表在科学杂志《Cell Reports Medicine》上。

基因丢失会引发耐药性

目前，晚期和转移性乳腺癌患者缺乏有效的治疗选择。由于促进肿瘤发展的突变，PI3K信号通路在乳腺癌中经常过度活跃。因此，PI3K抑制剂Alpelisib的批准备受期待。

“不幸的是，事实证明，这种药物的成功受到耐药性的严重限制，”该研究小组负责人Mohamed Bentires-Alj教授说。“因此，我们迫切需要更多地了解耐药性是如何产生的。”

因此，他的团队开始寻找抗药性的遗传基础——换句话说，试图找出哪些基因发生了变化，使癌细胞具有抗药性。结果是:关闭NF1蛋白产生的突变使肿瘤对alpelisib产生耐药性。众所周知，NF1通过多种信号通路抑制肿瘤的生长，但该基因尚未与对alpelisib的抗性联系起来。

研究人员进行的进一步实验证实，NF1的缺失也会导致人类癌细胞和肿瘤培养组织产生耐药性。“因此，NF1的缺失是房间里的大象;它会使细胞内的一切陷入混乱，阻碍成功的治疗，”Bentires-Alj说。

和祛痰药搭配很有希望

一项分析表明，NF1的缺失会影响细胞的能量储备:“它们停止利用线粒体产生尽可能多的能量;相反，它们会转向其他的能源生产途径，”该研究的主要作者Priska Auf der Maur博士说。考虑到这些变化，研究人员用已知的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸进行了实验，它对能量代谢有类似的影响，因此有望模拟NF1损失的影响。这种物质是一种众所周知的膳食补充剂，也是许多止咳药的成分。

令人惊讶的是，N-乙酰半胱氨酸产生了相反的效果:它恢复了alpelisib对耐药癌细胞的有效性。事实上，它增加了它。正如研究人员通过进一步分析发现的那样，这是通过对另一种在肿瘤生长中也起重要作用的信号通路的额外干预而发生的。有趣的是，NF1的缺失也在对其他药物的耐药性中起作用。在这些病例中，N-乙酰半胱氨酸联合治疗也是可能的。

“由于N-乙酰半胱氨酸是一种安全且广泛使用的添加剂，因此这一结果与临床研究高度相关，”Bentires-Alj说。他认为N-乙酰半胱氨酸和alpelisib的结合可以改善晚期乳腺癌的治疗。下一步将是对乳腺癌患者进行临床研究，以证实在实验室中观察到的积极效果。

参考:N-acetylcysteine overcomes NF1 loss-driven resistance to PI3Kα inhibition in breast cancer