脱髓鞘是如何导致神经元和神经胶质丧失的？

　　

髓鞘是神经细胞之间快速交流所必需的一种绝缘鞘，髓鞘的退化和神经炎症是多发性硬化症(MS)和相关神经退行性疾病(如阿尔茨海默病或亨廷顿病)的显著特征，这些疾病影响着世界上大约280万人。然而，对于脱髓鞘导致神经元和神经胶质这两种主要脑细胞丢失的精确分子步骤，人们知之甚少。

一研究小组在《细胞代谢》杂志上发表了一篇论文，揭示了脱髓鞘是如何导致神经元和神经胶质丧失的长期问题的答案。研究人员发现，髓磷脂分解会导致长链脂肪酸(VLCFA)及其中间体的积累，从而引发自身免疫反应，损害脑细胞。此外，他们表明，使用已知的药物(Bezafibrate和Fingolimod)降低VLCFA和S1P的水平，在动物模型中对MS病理具有协同有益作用，揭示了对MS患者更有效的治疗方法。

S1P水平升高对飞行胶质细胞和神经元是有毒的

贝伦实验室之前的一项研究表明，果蝇版dACOX1基因的缺失会缩短寿命，导致神经元和运动功能障碍，最终导致神经元和神经胶质细胞的死亡。ACOX1基因编码VLCFA分解所需的酶。在这项研究中，研究人员开始了解dACOX1缺失导致神经元和胶质细胞丢失的确切分子步骤。

VLFCA是一种罕见的脂肪酸，只占体内总脂肪酸的一小部分。神经膜周围的髓鞘是vlcfa的丰富来源，其vlcfa -神经酰胺的含量大约是其他细胞膜的10倍。VLCFA是由长链脂肪酸经ELOVL脂肪酸延长酶产生，并经ACOX1酶转化而成。

研究人员发现由于dACOX1缺失而观察到的毒性作用可以通过使用降脂药物Bezafibrate敲除编码ELOVL的基因来抑制。这些观察结果进一步支持了他们早期的观察，过量的VLCFA对神经细胞有害。

Chung博士和他的同事接下来评估了神经胶质中VLCFA水平的增加是如何影响其他脂质代谢的。他们对26种脂质进行了质谱分析，这些脂质来自缺乏ACOX1基因的成年果蝇头部。他们发现两种脂质中间体——Very Long神经酰胺(VL-Ceramides)和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)——在这些果蝇的神经胶质中含量明显更高。

进一步的研究表明，过量的神经胶质S1P被转运到神经元，这种S1P水平的增加对神经胶质和神经元的存活都是有害的，并足以导致这些细胞功能障碍和退化。值得注意的是，他们发现，给dACOX1突变果蝇补充Fingolimod(一种已知能结合并下调S1P受体水平的MS药物)，显著改善了这些果蝇的整体生存能力和神经元功能，重要的是，延缓了神经退行性变。

总之，他们的数据提供了令人信服的证据，证明VLCFA分解代谢的关键产物S1P的积累是dACOX1突变体中胶质细胞和神经元死亡的根本原因。

S1P会引发强烈的免疫反应，破坏果蝇的脑细胞

Fingolimod(一种用于治疗多发性硬化症(一种自身免疫性疾病)的药物)对dACOX1突变果蝇神经退行性症状的强烈抑制，促使Chung博士探索VLCFA升高是否对免疫反应有任何影响。

有趣的是，他观察到缺乏ACOX1的果蝇全身有几个黑色的大肿块，包括头部、眼睛、翅膀边缘和腹部。通常，黑化是节肢动物(如苍蝇)受到病原体和寄生虫攻击时的一种即时免疫反应。然而，在这些果蝇中黑色肿块的存在表明，缺乏dACOX1会引起自身免疫反应，免疫细胞将无害分子的存在误解为细胞入侵的信号，并发动无端攻击，破坏自己的细胞。

接下来，他们询问dACOX1的缺失是否也激活了其他免疫途径。

果蝇有两种主要的免疫途径——Toll和免疫缺陷(Imd)途径，它们通过在核因子kb (NF-kB)激活后系统产生细胞因子和抗菌肽(amp)来控制对入侵细菌和真菌的诱导免疫反应。

值得注意的是，作者发现果蝇胶质细胞中S1P的升高激活了NF-kB，这反过来又显著增加了参与IMD途径的几种AMP基因的转录水平。此外，循环免疫细胞被招募到中枢神经系统。

贝伦博士是贝勒大学的教授，他说:“这是第一次证明这种免疫途径会导致成年果蝇的神经炎症。”

改善小鼠多发性硬化症症状

对这些发现感到兴奋，研究小组随后与贝勒大学副教授、邓肯NRI研究员Hyun Kyoung Lee博士合作，探索了VLCFA和S1P升高在脊椎动物多发性硬化进展中的作用。研究多发性硬化症最常用的脊椎动物模型是实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，其中小鼠注射髓磷脂诱导多发性硬化症样病理和免疫反应。

首先，博士后和第一作者之一叶琦博士发现，在症状前用贝扎菲特(一种抑制VLCFA合成的降脂药物)治疗这些小鼠，通过减少脱髓鞘、神经元损伤和免疫细胞向大脑的浸润，减缓了EAE病理的进展。这些结果表明，这种药物可以减缓这种使人衰弱的疾病的进展。

研究人员接下来测试了降低VLCFA和S1P对ms的潜在治疗效果。“当我们在症状开始时使用贝扎布特和芬戈莫德时，我们看到了eae诱导的瘫痪和运动表现、脱髓鞘和神经元丢失的协同改善。在我们测试的每一个参数中，这些药物的联合效果明显优于单独使用任何一种药物的效果，这表明联合治疗将更有效，并为MS患者提供更好的结果，”Chung博士补充说。

“我们对这项研究的潜在临床意义感到非常兴奋，不仅仅是我们如何治疗多发性硬化症患者，还有其他与脱髓鞘、脂质代谢中断和神经炎症相关的神经退行性疾病，”Bellen博士说。