推翻几十年来的科学定论，发现代谢性疾病的新原因

杜克健康(Duke Health)的研究人员已经确定了一种遗传性代谢疾病的病因，这种疾病在蓝蜂族和其他美国原住民中很常见，这推翻了几十年来的既定科学，并指出了新的、更有效的治疗方法。

　　

杜克健康研究人员已经确定了一种遗传性代谢性疾病的原因，这种疾病在美洲原住民中很常见，这推翻几十年来的科学定论，并指出了新的、更有效的治疗方法。 

这项发现于4月19日在线发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，打破了教科书上对一种蛋白质如何在儿童大脑中分解、变成有毒物质并导致潜在致命的神经系统问题的解释。 

这种遗传性疾病被称为戊二酸尿症Ⅰ型(GA-1)，目前的文献将有毒物质描述为在大脑中产生，而不是在其他地方产生并穿过血脑屏障。 

对这种疾病的治疗，包括严格的低蛋白饮食，但疗效甚微。多达三分之一患有这种疾病的儿童会遭受长期的神经损伤，有些甚至会死亡。

由于其他代谢紊乱已被证明会分解肝脏中的蛋白质，然后导致脑损伤，杜克大学的研究人员重新开始研究GA-1。这项工作是由资深作者Karl-Dimiter Bissig领导的，他是杜克大学儿科、医学、生物医学工程、药理学和癌症生物学的副教授。

Bissig和他的同事们在小鼠身上进行了实验，这些小鼠经过特殊培育，含有GA-1。他们发现，分解代谢物：一种被称为赖氨酸的必需氨基酸分解后留下的残留物，会在肝脏中积累，并穿过血脑屏障。这会导致大脑中有毒的戊二酸积聚，导致神经损伤，影响运动技能。

研究人员能够通过肝脏移植或CRISPR基因编辑技术治愈小鼠的这种疾病。其他针对肝脏的基因疗法也可能有效，而且可能一生只进行一次。 

Bissig说:“最初的实验得出的解释是，有毒的分解代谢物是在大脑局部产生的。”“我们的工作证明了挑战范式的重要性，特别是在新技术和研究方法可用的情况下。” 

针对特定人群不同突变的措施不足，导致了健康差异。美国原住民、阿米什人和爱尔兰血统的人对GA-1的易感性很高，这可以在新生儿筛查中发现;种群中常见的遗传变异似乎是最具破坏性的疾病的罪魁祸首。

由于各州决定新生儿筛查包括哪些疾病，如果GA-1不在各州选择的筛查小组中，则无法确诊。如果婴儿在家中出生，也可能错过筛查。虽然早期诊断和低蛋白饮食可以挽救生命，但这些好处主要集中在阿米什和爱尔兰血统的儿童身上，他们历来比印第安人更容易获得医疗保健服务。

Bissig说:“对这种疾病有了更好的了解，我们现在可以努力开发更有效、更容易获得的治疗方法。”“治疗肝脏比治疗大脑容易得多。我们现在正在努力推进更有效、更方便的治疗方法。” 

该研究得到了Alice and Y. T. Chen遗传与基因组学中心的资助;美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(DK115461;DK124477 T32DK060445);国家心肺血液研究所(HL132840, R01HL089221);国家普通医学科学研究所(T32GM088129)。

文章标题

Rescue of glutaric aciduria type I mice by liver-directed therapies