纳米粒子激发免疫反应对抗肿瘤，同时避免副作用

麻省理工学院的研究人员发现，当一种叫做咪唑喹啉的免疫刺激药物用专门的瓶刷纳米粒子输送时，这种药物会刺激免疫系统攻击肿瘤，同时消除药物单独给药时产生的副作用。

　　

   

   

图片:研究人员基于一类被称为咪唑喹啉(IMDs)的化合物设计了具有瓶刷状结构的前药。

来源:麻省理工学院

刺激人体免疫系统攻击肿瘤的抗癌药物是治疗多种癌症的一种很有前途的方法。然而，其中一些药物在静脉注射时产生过多的全身炎症，使它们对患者使用有害。

麻省理工学院的研究人员现在提出了一种可能的方法来绕过这个障碍。在一项新的研究中，他们表明，当免疫刺激前药——需要在体内激活的非活性药物——被调整到最佳激活时间时，这些药物会刺激免疫系统攻击肿瘤，而不会像给药时那样产生副作用。

研究人员基于一种叫做咪唑喹啉(IMDs)的化合物设计了具有瓶刷状结构的前药。用这些经过优化激活动力学设计的瓶刷前药治疗的小鼠显示出肿瘤生长的显著减少，没有副作用。研究人员希望这种方法可以用来增强癌症患者的免疫系统反应，特别是当与其他免疫治疗药物或癌症疫苗结合使用时。

麻省理工学院的研究生Sachin Bhagchandani是这项研究的主要作者，他说:“我们的瓶刷前药物库使我们能够展示控制免疫治疗动力学的免疫效果，使我们能够在最大限度地减少副作用的同时增强免疫反应。”“这种方法为那些想要从一些有前途的免疫疗法药物中分离毒性的科学家开辟了道路。”

麻省理工学院的化学教授Jeremiah Johnson和麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系的Underwood-Prescott教授Darrell Irvine是这篇发表在今天的《科学进展》杂志上的论文的资深作者。

定制的高活性化合物

被称为imd的有机分子与巨噬细胞和其他先天免疫系统细胞上的toll样受体结合。当被激活时，这些细胞开始产生细胞因子和其他炎症分子。

1997年，FDA批准局部使用IMD药物来治疗某些类型的皮肤癌。从那时起，许多其他的IMD药物已经在各种类型的癌症的临床试验中进行了测试，但这些药物都没有获得批准，部分原因是这些药物产生了过多的全身炎症。

麻省理工学院的研究小组开始探索imd的前药是否可以减少这些副作用，这些药物在肿瘤微环境中被激活之前是失活的。近年来，约翰逊的实验室开发了一种形状像瓶刷的新型前药平台。这些纳米级的圆柱形结构由从中心主干延伸出来的链组成，使分子具有瓶刷状结构。灭活药物通过可切割的连接物沿着瓶刷主干结合，这些连接物决定了活性IMD的释放速度。

为了研究前药激活动力学如何影响抗肿瘤反应，研究人员制作并比较了六种仅在释放速度上不同的瓶刷前药。使用这些瓶刷前药，研究人员希望他们可以将活性imd输送到肿瘤中，同时避免释放到血液中。

“我们有能力合成六种大小和形状相同的瓶刷前药，这使我们能够分离和研究释放动力学作为一个关键变量。令人兴奋的是，我们发现有可能识别出限制IMD暴露于全身的前药结构，从而避免毒性，并在肿瘤中激活以获得抗肿瘤功效，”约翰逊说。

在对细胞和小鼠的初步研究中，研究人员发现，激活最快的前药确实会引起免疫相关的副作用，包括体重减轻和细胞因子水平升高。然而，中释放和缓释版本没有产生这些效果。

研究人员随后在两种不同的结肠癌小鼠模型中测试了IMD瓶刷前药。由于前体药物非常小(大约10纳米)，它们能够有效地在肿瘤中积累。一旦到达那里，它们就会被先天免疫细胞吸收，在那里它们的连接被切割。由此产生的活性imd的释放导致免疫细胞释放细胞因子和其他分子，创造一个促炎环境。这一系列事件激活了附近的T细胞来攻击肿瘤。

在这两种模型中，用瓶刷前药治疗的小鼠肿瘤生长明显减慢。当治疗与检查点阻断抑制剂(另一类免疫治疗药物)联合使用时，大约20%的小鼠的肿瘤被完全消除。

在本研究中使用的雷西喹莫特治疗的小鼠显示体重减轻，细胞因子水平升高，白细胞计数减少，正如预期的那样，给予雷西喹莫特瓶刷前药的小鼠没有表现出任何这些影响。

Bhagchandani说:“我们的分子能够通过控制活性药物在血液中的释放量来安全地减少这些影响。”“如果你能最大限度地减少活性化合物的释放，那么你就能在肿瘤部位获得抗肿瘤效果，而不会产生全身副作用。”

增强的响应

研究结果表明，IMD瓶刷前药最有希望的用途可能是与另一种刺激免疫反应的药物一起使用。另一种可能性是使用IMD瓶刷前药作为佐剂来增强免疫系统对癌症疫苗的反应。

“瓶刷前药策略能够改变药物在体内的积聚位置和活跃时间，这对于安全地激活针对癌症或其他疾病的免疫反应非常有吸引力，”欧文说。