The EMBO Journal报道心血管疾病药物靶标血管紧张素受体偏向性信号转导的结构机制

　　

I型血管紧张素II受体（Angiotensin II type 1 receptor, AT1R）是人体中血压调节器肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）的重要组成部分。血管紧张素II（Angiotensin II, AngII）通过激活AT1R来调节血管收缩、血压升高等生理作用。近年对AT1R的研究发现，AT1R的下游Gq信号通路与β-arrestin信号通路在人体中介导了不同的功能：激活Gq信号通路会导致血压升高，而激活β-arrestin信号通路则会增强心肌功能。因此开发AT1R的β-arrestin偏向性激动剂具有重要的临床应用价值。然而目前AT1R偏向性激活Gq和β-arrestin信号通路的分子机制还不清楚。

2023年4月11日，浙江大学药学院张海涛课题组在The EMBO Journal上发表了题为“Structural insights into angiotensin receptor signaling modulation by balanced and biased agonists”的研究成果。该研究使用单颗粒冷冻电镜技术解析了AT1R与肽类激动剂Sar1-AngII和Gq蛋白的复合物三维结构。该结构揭示Sar1-AngII通过R2-D2636.58、R2-D2817.32、P7-R1674.64和F8-K1995.42这四对关键极性相互作用和AT1R结合；分子动力学模拟（MD）和生物共振能量转移（BRET）研究进一步发现Gq偏向性肽类激动剂TRV055/TRV056只通过P7-R1674.64和F8-K1995.42这两对关键极性相互作用激活AT1R；通过比较不同活性状态下的AT1R结构，发现关键氢键网络（Major hydrogen bond network, MHN）是AT1R活性调节的关键因子，突变MHN会使AT1R产生偏向性信号转导。该研究首次提出了AT1R偏向性信号转导的完整分子模型，阐明了AT1R偏向性信号传导的结构机制，为基于结构的AT1R偏向性药物研究奠定重要科学基础。

浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学药学院博士生张东琪和北卡罗来纳大学教堂山分校博士后刘永锋为共同第一作者，北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan Roth教授、南加州大学Vsevolod Katritch教授和Vadim Cherezov教授、浙江大学药学院张海涛研究员为本文的共同通讯作者。浙江大学医学院郭江涛教授、浙江大学冷冻电镜中心为本研究提供了大力支持。本课题受到国家重点研发计划、国家科技重大专项和国家自然科学基金等项目的支持。

性激活Gq和β-arrestin信号通路的分子机制还不清楚。