单细胞研究揭示了肾癌脑转移中不同的免疫抑制肿瘤微环境

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员创建了最大的肾细胞癌(RCC)脑转移的单细胞图谱，具有匹配的原发性和颅外转移，从而发现了驱动大脑中免疫抑制肿瘤微环境的关键生物学机制，这种微环境与肾脏或其他转移部位不同。

　　

   

   

图片:Elshad Hasanov，医学博士。

资料来源:德克萨斯大学MD安德森癌症中心

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学安德森癌症中心 创建了最大的脑转移瘤单细胞图谱肾细胞癌(RCC)具有匹配的原发和颅外转移，从而能够发现驱动大脑中免疫抑制肿瘤微环境的关键生物学机制，这种微环境与肾脏或其他转移部位不同。研究结果今天公布在美国癌症研究协会2023年年会上。

该研究由MD Anderson的医学肿瘤学研究员Elshad Hasanov医学博士领导，提供了关于RCC(最常见的肾癌类型)如何以及为什么在转移到大脑时比其他部位更难治疗的进一步见解。这些数据还指出了几个独特的治疗靶点，可以探索以提高抗肿瘤免疫反应。

到目前为止，脑转移是肾癌最具挑战性的并发症。我们已经看到全身疗法在治疗原发性肿瘤和其他转移部位有效，但它们对脑转移不那么有效。目前的护理标准，放射治疗和手术，有助于治疗脑转移，但不能防止新的转移，”哈萨诺夫说。“我们现在看到，这不仅仅是因为血脑屏障，还因为肿瘤与其他免疫细胞和基质细胞群之间的相互作用，在大脑中创造了一个免疫抑制微环境，使肿瘤以某种方式逃避免疫治疗。”

许多RCC患者接受免疫检查点抑制剂治疗，但随着疾病的进展，近30%的患者最终会发生脑转移。由于治疗反应较差，RCC脑转移患者预后较差，强调需要了解驱动大脑作为免疫特权器官的机制，即使在免疫治疗后也允许肿瘤生长和扩散。

埃默里大学(Emory University)、哈希特佩大学(Hacettepe University)和MD Anderson的研究人员合作，从接受手术的原发性肾肿瘤、颅外转移瘤和脑转移瘤患者身上收集匹配的样本。这些研究包括来自RCC患者的冷冻组织样本，包括14例脑转移瘤，8例匹配的原发性肾肿瘤和5例匹配的颅外转移瘤。另外57例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)脑转移瘤样本也被纳入分析。

研究人员对近20万个细胞进行了单核RNA测序，以表征样本中的基因表达。利用RNA空间分子成像技术，他们绘制了组织中发现的主要细胞类型之间的相互作用。

脑转移瘤微环境具有独特的免疫抑制特征
通过他们的分析，研究人员发现，与原发肿瘤或颅外转移相比，脑转移具有显著的免疫抑制肿瘤微环境。

脑转移瘤具有更大的神经元和神经胶质细胞浸润，通过已知的免疫抑制配体-受体相互作用与免疫细胞结合，驱动炎症反应，似乎抑制抗肿瘤活性。脑转移瘤的增殖性T细胞、记忆性B细胞、树突状细胞和单核细胞也较少。大脑中的巨噬细胞具有更高表达的免疫抑制M2基因特征，促进细胞增殖和修复。

此外，脑转移具有更高的VEGFR和FGFR4生长促进蛋白活性，更高水平的免疫检查点蛋白和各种靶点和途径(包括MYC基因)的富集，所有这些都允许癌细胞在微环境中茁壮成长。有趣的是，大脑中na?ve/记忆T细胞的存在与手术后有利的总生存率相关，使其成为潜在的预后标志物。

基于这些结果，Hasanov及其同事计划进行进一步的临床前和临床试验，以测试针对VEGFR和FGFR4 (lenvatinib)和其他已确定靶点与免疫检查点抑制剂(pembrolizumab)联合治疗RCC脑转移患者的各种联合疗法。

“在肾脏和其他转移部位不存在神经元细胞和其他细胞群之间的通信高速公路，但它们在大脑中非常占主导地位。这是一个完全不同的世界，有不同的肿瘤和宿主器官驱动的参与者和交流，”哈萨诺夫说。单核测序和空间转录组学的美妙之处在于，它使我们能够更深入地观察并创建这些细胞及其位置的快照，以便我们能够更好地了解它们在蛋白质和RNA水平上的生物学价值。这有助于我们确定潜在的治疗靶点，并致力于设计可以改善患者预后的治疗方法。”

该研究得到了2021年肾癌协会青年研究者奖、2021年国际肾癌联盟塞西尔和肯·Youner奖学金奖、2022年癌症免疫治疗学会纳米串技术单细胞生物学奖和德克萨斯州癌症预防与研究所(RP180684)的支持。Hasanov的机构获得了来自征服癌症基金会、肾癌协会、国际肾癌联盟和癌症免疫治疗协会的研究资金;靶向肿瘤学的酬金;曾担任Telix Pharmaceuticals的顾问。可以在这里找到合作作者及其披露的完整列表。