阿尔茨海默病研究新突破:可视化反应性星形胶质细胞-神经元相互作用

　　

               

MCT1介导的醋酸摄取增强，促进A β诱导的活性星形胶质细胞释放GABA

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要原因之一，已知与大脑中的神经炎症有关。虽然传统神经科学一直认为β淀粉样斑块是病因，但针对这些斑块的治疗在治疗或减缓阿尔茨海默病的进展方面几乎没有成功。

最近，由基础科学研究所认知与社会中心主任C. Justin Lee领导的韩国科学家团队取得了一项发现，可能会彻底改变阿尔茨海默病的诊断和治疗。该小组展示了一种机制，即大脑中的星形胶质细胞摄取了升高的醋酸盐水平，这将它们转变为危险的反应性星形胶质细胞。然后，他们进一步开发了一种新的成像技术，利用这种机制直接观察星形胶质细胞与神经元的相互作用。另一方面，C. Justin Lee主任一直是一个新理论的支持者，即反应性星形胶质细胞是阿尔茨海默病背后的真正罪魁祸首。反应性星形胶质细胞增生是AD神经炎症的一个标志，通常发生在神经元变性或死亡之前。最近，他们还证实了星形胶质细胞中尿素循环的存在，并证明激活的尿素循环促进痴呆。然而，尽管反应性星形胶质细胞具有重要的临床意义，但能够在临床水平上观察和诊断这些细胞的脑神经成像探针尚未开发出来。

               

¹¹C-acetate和¹⁸F-FDG(反应性星形胶质细胞增生模型)中的F-FDG体内PET成像

在这项最新的研究中，Lee的团队使用正电子发射断层扫描(PET)成像，使用放射性醋酸盐和葡萄糖探针(¹¹C-醋酸盐和18F-FDG)来可视化AD患者神经元代谢的变化。

此外，他们还证明醋的主要成分醋酸盐会促进反应性星形胶质细胞增生，从而导致腐胺和GABA的产生，并导致痴呆。首先，研究人员证明，在反应性星形胶质细胞增生和AD的啮齿动物模型中，反应性星形胶质细胞通过升高的单羧酸转运体-1 (MCT1)过度摄取乙酸(图1A至1F)。研究发现，乙酸摄取的升高与反应性星形胶质细胞增生有关，当AD中众所周知的毒素蛋白淀粉样β存在时，会促进异常星形细胞GABA的合成(图1G和1H)。

研究人员表明，¹¹C-乙酸酯和18F-FDG的PET成像可用于显示伴有神经炎症和AD的大脑中活性星形胶质细胞诱导的乙酸盐高代谢和相关的神经元葡萄糖低代谢(图2A)。此外，当研究人员在AD小鼠模型中抑制活性星形胶质细胞增生和星形细胞MCT1表达时，他们能够逆转这些代谢改变。

                

通过使用这种新的成像策略，研究小组发现在AD小鼠模型和人类AD患者中一致观察到醋酸盐和葡萄糖代谢的改变(图3A)。他们能够证实患者的认知功能与¹¹C-醋酸盐和18F-FDG的PET信号之间存在很强的相关性(图3B)。这些结果表明，先前被认为是星形胶质细胞特异性能量来源的醋酸盐可以促进反应性星形胶质细胞增生，并有助于抑制神经元代谢。

到目前为止，β淀粉样蛋白(Aβ)一直被怀疑是AD的主要原因，因此它们一直是大多数痴呆症研究的主要焦点。不幸的是，靶向A β的PET成像在诊断患者方面存在局限性，目前为止，旨在消除A β作为AD治疗靶点的药物都失败了。然而，本研究为我们提供了利用¹¹C-醋酸盐和18F-FDG PET成像早期诊断AD的新可能性。此外，新发现的通过醋酸盐和MCT1转运体发生反应性星形胶质细胞增生的机制为AD的治疗提供了新的靶点。

这篇论文的第一作者之一Nam Min-Ho博士说:“这项研究通过直接可视化反应性星形胶质细胞，证明了重要的学术和临床价值，该细胞最近被强调为AD的主要原因。”

Yun Mijin博士评论说:“活性星形胶质细胞表现出代谢异常，与正常状态相比过度摄取乙酸。我们发现醋酸盐在促进星形细胞炎症反应中起着重要作用。”

Ryu Hoon博士说:“通过证明醋酸盐不仅作为星形胶质细胞的能量来源，而且还促进了反应性星形胶质细胞增生，我们提出了一种在脑部疾病中诱导反应性星形胶质细胞增生的新机制。”

C. Justin Lee博士说:“我们证实，在AD动物模型中，当抑制MCT1，星形胶质细胞特异性醋酸盐运输时，可以显著恢复。我们希望MCT1能成为治疗AD的新靶点。”