Nature子刊：生物膜检测技术揭示肌肉健康取决于脂质合成

遗传性疾病和衰老中最普遍的原因是肌肉退化，这可能源于脂质生物合成途径中缺乏一种关键酶。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的一组研究人员使用实验室小鼠模型研究了PCYT2酶如何影响疾病和衰老时的肌肉健康。他们的研究结果最近发表在《Nature Metabolism》杂志上。

　　

遗传病和衰老导致的肌肉退化是影响数亿人的全球性问题。作为人体蛋白质来源的骨骼肌的衰退，会导致一种被称为虚弱的状况，其特征是全面的生理恶化。由分子生物技术研究所(IMBA)的Domagoj Cikes和IMBA和英属哥伦比亚大学(UBC)的Josef Penninger领导的研究小组现在揭示了酶PCYT2在肌肉健康中发挥的关键作用。PCYT2被称为乙醇胺衍生磷脂，磷脂酰乙醇胺(PEs)主要合成途径中的瓶颈酶。基于患者数据，并使用实验室小鼠和斑马鱼模型，他们表明影响PCYT2的突变，或其活性降低，是脊椎动物肌肉退化的保守特征。具体来说，他们证明肌肉中PCYT2的缺乏会影响线粒体功能和肌纤维膜的物理化学性质。

脂质普遍存在于生物膜中，在神经细胞和神经组织的膜中浓度特别高。在报道了基于PEs的分子增强脂质体的膜刚性后，该研究的共同通讯作者、IMBA彭inger实验室的前博士后研究员Domagoj Cikes假设，这种脂质物种可能在受到恒定剪切应力的组织中发挥重要作用，如肌肉组织。

“这一假设促使我选择性地在动物模型的肌肉组织中消耗PCYT2，并研究结果。与此同时，临床医生报告了影响PCYT2突变的患者病例。患者表现为复杂遗传性痉挛性截瘫，这是一种严重的多症状疾病，以腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩为特征，并随着时间的推移而恶化。然而，考虑到这种疾病是最近才发现的，潜在的病理生理生物学是非常未知的，”Cikes说。

研究人员证明，功能性PCYT2的水平与人类肌肉健康有关，并影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。特别是小鼠模型在PCYT2耗尽时表现出惊人和严重的肌肉生长迟缓和快速恶化的表型。他们注意到，在小鼠模型中这种快速恶化的表型类似于加速衰老。因此，Cikes和同事们表明PCYT2在脊椎动物中起着保守的作用。     

PEs在线粒体膜中也大量存在。因此，研究人员研究了肌肉组织中PCYT2缺失如何影响线粒体膜稳态，并发现PCYT2缺失确实改变了线粒体功能和肌肉能量学。然而，线粒体治疗方法不足以挽救小鼠的表型。

“这促使我们认为一定有一种额外的机制驱动病理，”Cikes说。事实上，研究小组表明，细胞膜脂质双分子层的组织起着额外的作用。Cikes说:“这代表了一种新的病理生理机制，可能也存在于其他与脂质相关的疾病中。”

此外，研究小组还证明，人类和小鼠的PCYT2活性在衰老过程中会下降。利用活性PCYT2的靶向传递技术，科学家们能够挽救PCYT2耗尽小鼠模型的肌肉无力，并提高老年小鼠的肌肉力量。

研究人员将脊椎动物的肌肉健康与PEs和肌膜组成联系起来，研究了脂类物种在生物膜中的作用。由于脂类的生物学工作特别具有挑战性，他们还需要考虑如何推进现有的研究应用。通过采用维也纳生物中心核心设施(VBCF)的Kareem Elsayad开发的技术，使用布里渊光散射(BLS)测量组织刚度，研究人员能够检查生物膜的物理特性。通过这项技术，研究小组证明，当小鼠肌肉中PCYT2耗尽时，膜表面刚度显著降低。

Cikes说:“此外，我们目前的工作使脂质生物学领域又向前迈进了一步，因为我们能够窥视细胞膜的脂质双分子层，并检查结构脂质的局部特性。”该技术是基于从生物组织中分离巨大质膜囊泡(GPMVs)，并通过插层染料研究膜双分子层的物理化学性质和几何结构。这种方法允许科学家们检查双分子层中的脂质匹配程度，以及他们是否观察到间隙、亲水性成分和通过膜的泄漏。

脂质的生物学至关重要，但尚未得到充分研究

“目前关于脂质生物学的知识在很大程度上过于简化了。整个脂类领域可以概括为几个分子家族，如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个巨大而未被探索的分子宇宙，其中大多数物种在健康和疾病中的功能是未知的。Cikes说。

通过阐明脂质生物合成途径在肌肉健康中的中心作用，Cikes和他的团队希望强调脂质研究的重要性和发现潜力。

工作证明了PCYT2介导的脂质合成在脊椎动物肌肉健康中的基本、具体和保守的作用，并允许我们探索新的治疗途径，以改善罕见疾病和衰老的肌肉健康