Science子刊：衰老相关的酶是如何进入我们的遗传物质，调节基因表达的

　　

   

   

SIRT6 sirtuin酶(调节衰老和其他代谢过程)的新图像有助于解释它如何能够获得细胞内的遗传物质。这张冷冻电子显微镜图显示了酶与核小体的复合物，核小体是DNA和组蛋白组成的紧密复合物。

来源:宾夕法尼亚州立大学Song Tan实验室

宾夕法尼亚州一项新的研究揭示了一种帮助调节衰老和其他代谢过程的酶是如何进入我们的遗传物质来调节细胞内的基因表达的。由宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导的一个团队制作了一种与核小体结合的sirtuin酶的图像，核小体是一种紧密排列的DNA和组蛋白的复合物，显示了这种酶如何导航核小体复合体，访问DNA和组蛋白，并阐明了它在人类和其他动物中的功能。

描述这一结果的论文发表在4月14日的《科学进展》杂志上。

Sirtuins是一种酶，存在于从细菌到人类的各种生物中，在衰老、感知DNA损伤和抑制各种癌症中的肿瘤中发挥着重要作用。由于这些不同的角色，制药公司正在探索它们在生物医学应用方面的潜力。许多研究都集中在一些sirtuins通过去除组蛋白的化学标志来降低基因表达的能力上。

宾夕法尼亚州立大学Verne M. Willaman分子生物学教授、论文作者Song Tan说，“在我们的细胞中，DNA不像我们在教科书上看到的那样是裸露的;它缠绕在一个叫做核小体的大复合体中叫做组蛋白的蛋白质周围，这种包装也可以提供打开或关闭基因的信号：在组蛋白包装材料中添加一个'乙酰基'化学标记可以打开一个基因，而去除乙酰基标记则可以关闭基因。Sirtuins可以通过去除包装在核小体中的组蛋白中的乙酰基标记来抑制基因活性。了解sirtuins如何与核小体相互作用以去除这一标记，可以为未来的药物发现工作提供信息。”

以前的研究主要集中在sirtuins如何与组蛋白的短片段相互作用，部分原因是这样的组蛋白“尾部”肽更容易在实验室中工作。根据Tan的说法，核小体比这些研究中使用的典型组蛋白肽大100倍，因此工作起来要复杂得多。

这篇论文的作者之一、宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学助理教授Jean-Paul Armache说:“我们已经在其生理相关的底物——整个核小体上看到了一种名为SIRT6的sirtuin酶。”“我们发现SIRT6与核小体的多个部分相互作用，而不仅仅是乙酰基标记被修改的组蛋白。”

利用宾夕法尼亚州立大学冷冻电子显微镜设备、癌症研究所和太平洋西北冷冻电子显微镜中心的仪器，研究人员确定了SIRT6如何在核小体上定位，以便从组蛋白H3上的K9位置去除一个乙酰基。随后，与马萨诸塞大学合作的生化实验证实了他们的结果。

研究人员发现SIRT6通过一种称为“精氨酸锚”的连接与核小体结合。Tan的实验室在2014年描述了这种类型的结合，各种蛋白质都使用这种结合来靶向核小体表面的一个特别酸性的斑块。在这种情况下，SIRT6的一种结构特征被称为延伸环，坐落在酸性斑块中的一个草皮中，有点像管道坐落在沟里。

Tan说，“精氨酸锚点是多少染色质蛋白与核小体相互作用的常见范例，”。“当我们突变SIRT6精氨酸锚时，K9位置的活性受到严重影响，这支持了SIRT6精氨酸锚的关键作用。令人惊讶的是，这种突变也影响了SIRT6在一个不同位置的酶活性，K56，位于更远的地方。”

SIRT6不是以两种不同的方式与核小体结合以访问两个不同的组蛋白位置，而是可能以一种可能也提供访问K56的方式与K9结合。

“SIRT6与部分未包裹的核小体结合，DNA从核小体末端移位，”Armache说。“这暴露了K56的位置，SIRT6有可能会向下倾斜到达那个位置。我们希望在未来验证这个假设。我们也希望探索SIRT6如何与其他酶一起工作，并更好地理解它在DNA损伤反应中的作用。”

除了Tan、Armache和Peterson，宾夕法尼亚州立大学的研究团队还包括博士后学者Un Seng Chio、Othman Rechiche、Jiang Zhu和研究生Erik Leith。马萨诸塞大学陈医学院的研究团队还包括Alysia Bryll和Jessica Feldman。这项研究是由美国国立卫生研究院和宾夕法尼亚州卫生部使用烟草治愈基金支持的。

文章标题

Cryo-EM structure of the human Sirtuin 6-nucleosome complex