药物是如何进入血液的

计算机模拟帮助研究人员详细了解药物活性物质如何穿过细胞膜。这些发现现在可以用来更有效地发现新的候选药物。

　　

我们需要新药。例如，我们长期使用的许多抗生素正在变得不那么有效。化学家和制药科学家正在疯狂地寻找新的活性物质，特别是那些可以穿透细胞膜的物质，因为这些是患者唯一可以以片剂或糖浆的形式口服的物质。只有这些活性成分才能通过小肠的肠壁，进入血液，到达体内的患处。对于那些不能穿透细胞膜的活性成分，医生们别无选择，只能直接将它们注射到血液中。

有潜力的大分子

这就是为什么研究人员试图了解哪些分子可以穿透细胞膜，以及它们究竟是如何做到这一点的。对于一类重要而有前途的物质——环肽，苏黎世联邦理工学院的化学家们现在已经破译了相关机制的额外细节。化学和应用生物科学系教授Sereina Riniker说:“我们对这种机制和分子必须具有的性质了解得越多，研究人员在开发新药时就能更早、更有效地考虑到这一点。”她领导了这项研究，现已发表在《药物化学杂志》上。

环肽是环状分子，比当今大多数药物的小分子要大得多。然而，在某些应用领域，化学家和药学科学家在小分子上遇到了极限，这就是为什么他们转向大分子，如环肽。这类物质包括许多具有药理活性的天然物质，如环孢素，一种几十年来一直用于器官移植后的免疫抑制剂，以及许多抗生素。

只有通过计算机建模才能实现

利用计算机建模和超级计算机的强大能力，Riniker和她的同事们能够阐明与环孢素类似的环肽是如何穿过膜的。Riniker说:“只有建模才能让我们获得如此详细、高分辨率的见解，因为没有实验可以让我们观察单个分子穿过膜。”

要了解机制，必须知道环肽是如何结构的:它们由一个中心环结构组成，侧链附着在环结构上。分子是灵活的，可以动态地改变其结构以适应环境。

在细胞膜上跳舞

Riniker的模拟详细揭示了环肽是如何穿透细胞膜的:首先，分子将自己锚定在细胞膜表面，然后垂直于细胞膜穿透。然后，它在通过时改变其三维形状，在到达膜的另一侧之前绕其纵向轴旋转一次，在那里它再次退出。

这些形状的变化与分子穿过细胞膜时所经历的不同环境有关:人体主要由水组成。细胞内外的生化分子大多以水溶液形式存在。另一方面，细胞膜是由脂肪酸组成的，所以在细胞膜内是防水的。Riniker解释说:“为了使它能够穿过膜，环肽改变其三维形状，使其尽可能地变得疏水。”

改变分子侧链

在目前的研究中，研究人员研究了八种不同的环肽。这些是没有药物作用的模型肽——制药巨头诺华的科学家们为基础研究开发了它们，这就是为什么Riniker也与诺华的研究人员合作进行这项研究。

新的发现现在可以用于发现环肽作为新的候选药物。然而，Riniker指出了一种权衡:侧链为环肽在膜表面的锚定提供了理想的条件，但这使得肽难以穿过膜。这一新知识有助于研究人员提前考虑他们想要使用哪些侧链，以及它们在分子上的哪个位置最有用。所有这些都可以加速药物的发现和开发，确保研究人员从一开始就在研究最终可以作为片剂服用的潜在活性成分。

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Lessons for Oral Bioavailability: How Conformationally Flexible Cyclic Peptides Enter and Cross Lipid Membranes